钌络合物及其制备和应用、金属钌-转铁蛋白复合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于抗癌药物技术领域，具体涉及钌络合物及其制备和应用、金属钌

【技术实现步骤摘要】
钌络合物及其制备和应用、金属钌
‑
转铁蛋白复合物及其应用


[0001]本专利技术属于抗癌药物
，具体涉及钌络合物及其制备和应用、金属钌
‑
转铁蛋白复合物及其应用。

技术介绍

[0002]顺铂是一种应用广泛的广谱抗肿瘤药物。顺铂结合DNA并诱导DNA损伤抑制肿瘤细胞复制。然而，顺铂具有明显的全身毒性和副作用。因此，研究人员一直在寻找其他毒性更小的金属基药物。钌(Ru)配合物因其低毒性和优异的活性而备受关注。其中NAMI
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A((ImH)[trans
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RuCl4(DMSO
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S)(Im)]，Im＝咪唑)和KP1019((IndH)[trans
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RuCl4(Ind)2]，Ind＝吲唑)已进入临床研究。但其原发肿瘤没有抑制作用，且生物活性低。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供钌络合物及其制备和应用、金属钌
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转铁蛋白复合物及其应用，本专利技术提供的钌络合物和金属钌
‑
转铁蛋白复合物对原发肿瘤具有显著的抑制作用，生物活性高。
[0004]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0005]本专利技术提供了一种钌络合物，具有式1所示结构：
[0006][0007]本专利技术提供了上述技术方案所述的钌络合物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]将式2所示结构的配体化合物的有机溶液和Ru(bpy)2Cl2的水溶液混合进行络合反应，得到式1所示结构的钌络合物；
[0009][0010]优选的，所述式2所示结构的配体化合物的制备方法包括以下步骤：
[0011]将式3所示结构的化合物、式4所示结构的化合物、酰胺缩合剂、脱水剂和有机溶剂混合进行缩合反应，得到式2所示结构的配体化合物；
[0012][0013]优选的，所述式4所示结构的配体化合物的制备方法包括以下步骤：
[0014]将SOCl2、甲醇和l
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色氨酸混合进行取代反应，得到式5所示结构的化合物；
[0015]将式5所述结构的化合物的酸性水溶液和甲醛的有机溶液混合进行环化反应，得到式6所示结构的化合物；
[0016]将式6所示结构的化合物的有机溶液和氧化剂混合进行氧化反应，得到式7所述结构的化合物；
[0017]将式7所述结构的化合物的有机溶液和无机强碱溶液混合进行水解反应，得到式4所示结构的化合物；
[0018][0019]优选的，式2所示结构的配体化合物和Ru(bpy)2Cl2的摩尔比为1:1；
[0020]所述络合反应的温度为70～80℃；保温时间为5～6h。
[0021]优选的，所述酰胺缩合剂为1
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羟基苯并三唑；所述脱水剂为二环己基碳二亚胺；
[0022]式3所示结构的化合物和式4所示结构的化合物的摩尔比为11:10；
[0023]式4所示结构的化合物、酰胺缩合剂和脱水剂的摩尔比为10:12:13。
[0024]优选的，所述缩合反应的pH值为8～9；温度为室温，时间为5～6h。
[0025]本专利技术提供了一种金属钌
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转铁蛋白复合物由钌络合物和转铁蛋白反应得到；所述钌络合物为上述技术方案所述的钌络合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的钌络合物。
[0026]本专利技术提供了上述技术方案所述的钌络合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的钌络合物或上述技术方案所述的金属钌
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转铁蛋白复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0027]优选的，所述抗肿瘤药物为抗肺癌药物。
[0028]本专利技术提供了一种钌络合物，具有式1所示结构。本专利技术提供的钌络合物结构中的配体由咔啉(carboline)的结构与硝基苯并恶二唑(nitrobenzoxadiazole)的非极性基团组成。本专利技术提供的钌络合物对原发肿瘤(肺肿瘤)具有显著抑制作用，生物活性高。本专利技术的测试例中用MTT法测定其对不同肿瘤细胞和正常细胞的细胞毒作用，结果显示本专利技术提
供的钌络合物对肿瘤细胞具有选择性的杀伤作用，为了探索其作用机制，利用透射电镜和动态光散射技术监测了式1所示结构的钌络合物的纳米自组装性能，发现其能够在体外形成稳定的球状纳米分子；采用荧光猝灭法测定其与转铁蛋白的结合亲和力，发现其能够与转铁蛋白相互作用；利用电感耦合等离子体质谱(ICP
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MS)测定了式1所示结构的钌络合物中Ru元素在A549肿瘤细胞内的分布，发现式1所示结构的钌络合物中的钌元素主要集中在细胞核和线粒体中；同时测量了式1所示结构的钌络合物与DNA结合亲和力，式1所示结构的钌络合物与DNA通过静电结合或沟槽结合作用；本专利技术还采用流式细胞术观察其在肿瘤细胞中的分布，测定了复合物对DNA和细胞周期的影响。
[0029]本专利技术提供了一种金属钌
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转铁蛋白复合物由钌络合物和转铁蛋白反应得到；所述钌络合物为上述技术方案所述的钌络合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的钌络合物。本专利技术提供的金属钌
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转铁蛋白复合物对原发肿瘤(肺肿瘤)具有显著抑制作用，生物活性高。
附图说明
[0030]图1为本专利技术实施例中NBD和NBD
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Ru的合成路线；
[0031]图2为本专利技术实施例中式6所示结构的化合物的1H NMR图；
[0032]图3为本专利技术实施例中式7所示结构的化合物的1H NMR图；
[0033]图4为本专利技术实施例中式7所示结构的化合物的质谱图；
[0034]图5为本专利技术实施例中式4所示结构的化合物的1H NMR图；
[0035]图6为本专利技术实施例中式4所示结构的化合物的质谱图；
[0036]图7为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化合物的1H NMR图；
[0037]图8为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化合物的质谱图；
[0038]图9为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化合物的红外图谱；
[0039]图10为本专利技术实施例中式1所示结构的钌络合物的1H NMR图；
[0040]图11为本专利技术实施例中式1所示结构的钌络合物的质谱图；
[0041]图12为本专利技术实施例中式1所示结构的钌络合物的红外图谱；
[0042]图13为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化合物和式1所示结构的钌络合物在甲醇中的紫外图谱；
[0043]图14为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化合物和式1所示结构的钌络合物在甲醇中的荧光图谱；
[0044]图15为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化合物和式1所示结构的钌络合物鉴定表征图；
[0045]图16为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化合物和式1所示结构的钌络合物主动和被动靶向能力测试结果图；
[0046]图17为本专利技术实施例中式2所示结构的配体化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种钌络合物，其特征在于，具有式1所示结构：2.权利要求1所述的钌络合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式2所示结构的配体化合物的有机溶液和Ru(bpy)2Cl2的水溶液混合进行络合反应，得到式1所示结构的钌络合物；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式2所示结构的配体化合物的制备方法包括以下步骤：将式3所示结构的化合物、式4所示结构的化合物、酰胺缩合剂、脱水剂和有机溶剂混合进行缩合反应，得到式2所示结构的配体化合物；4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式4所示结构的配体化合物的制备方法包括以下步骤：将SOCl2、甲醇和l
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色氨酸混合进行取代反应，得到式5所示结构的化合物；将式5所述结构的化合物的酸性水溶液和甲醛的有机溶液混合进行环化反应，得到式6所示结构的化合物；将式6所示结构的化合物的有机溶液和氧化剂混合进行氧化反应，得到式7所述结构的化合物；将式7所述结构的化合物的有机溶液和无机强碱溶液混合进行水解反应，得到式4所示
结构的化合物；5.根据权利要求2所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉记，卢玉，朱迪，刘雯静，胡波，玛尔玛尔，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：