一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用。所述调节因子RFX1抑制剂为二磷酸腺苷，其可以抑制RFX1在巨噬细胞极化中的功能，抑制小鼠结肠炎的发病。本发明专利技术的研究结果揭示了RFX1的潜在抑制剂ADP为自身免疫性炎症提供了一个潜在的靶点，随着靶向药物递送系统的发展和成熟，靶向不同类型的免疫细胞以调控RFX1的表达和活性是治疗自身免疫性疾病的重要研究方向。疾病的重要研究方向。疾病的重要研究方向。

【技术实现步骤摘要】
一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]各种自身免疫性疾病的特征是未解决的炎症，系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性自身免疫性疾病，多器官炎症，主要包括皮肤、肾脏、关节和神经系统。炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，属于器官特异性自身免疫性疾病，其特征是胃肠道炎症尚未解决。巨噬细胞在整个炎症过程中起着至关重要的作用，包括起始、炎症、消退和组织修复。它几乎分布在所有组织中，并通过吞噬作用、抗原呈递和细胞因子分泌参与自身免疫性疾病的发生和发展。在环境信号下，巨噬细胞表现出高度的可塑性和异质性，通常倾向于分化为两种主要表型——经典活化巨噬细胞（M1）和交替活化巨噬细胞（M2），称为巨噬细胞极化。SLE等自身免疫性疾病患者的循环微粒促进的促炎性M1巨噬细胞可以促进T细胞活化，并诱导B细胞活化和存活。M1巨噬细胞可进入受损肾脏，促进肾小管细胞凋亡死亡，加重肾脏损伤。M1巨噬细胞的过继移植加重了氯膦酸盐诱导的SLE严重程度的增加，而M2巨噬细胞减轻了这种增加。此外，IBD患者炎症肠道固有层的M1/M2比率也增加，这促进了局部巨噬细胞的激活，有利于肠道炎症并破坏上皮屏障的完整性。M2巨噬细胞的转移改善了IBD动物模型中的慢性炎症。M1巨噬细胞的过继移植加重了氯膦酸盐诱导的SLE严重程度的增加，而M2巨噬细胞减轻了这种增加。此外，IBD患者炎症肠道固有层的M1/M2比率也增加，这促进了局部巨噬细胞的激活，有利于肠道炎症并破坏上皮屏障的完整性。M2巨噬细胞的转移改善了IBD动物模型中的慢性炎症。调控巨噬细胞异常活化可作为自身免疫性疾病治疗的重要靶点。
[0003]各种研究已经发现一些转录因子参与调节巨噬细胞极化。例如，Kruppel样因子5（KLF5）直接激活多种促炎基因的转录，促进M1巨噬细胞极化，并在LPS诱导的内毒素休克小鼠的发病机制中发挥重要作用。抑制SOCS3的表达可以诱导M2巨噬细胞极化，以抑制炎症并促进脑出血大鼠的功能恢复。然而，自身免疫性疾病中异常促炎巨噬细胞激活的机制尚不清楚。调节因子X（Regulation factor X，RFX）家族是一类重要的转录因子，RFX1作为该家族的一员，其可以与顺式作用元件X盒结合，该元件包含C端抑制结构域和N端激活结构域，以获得抑制和激活靶基因转录的双重能力。专利技术人之前的研究发现，SLE患者外周血CD4+T细胞中RFX1的下调促进了T细胞自身反应激活并增加了Th17细胞分化，这与SLE的发病机制有关，RFX1及其活性调控分子在巨噬细胞和自身免疫性疾病中的作用尚未报道。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用。
[0005]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用，所述调节因子RFX1抑制剂为二磷酸腺苷（ADP）。
[0006]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂用于抑制RFX1在巨噬细胞极化中的功能。
[0007]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂用于降低经典活化巨噬细胞中靶基因APOBEC3A的表达。
[0008]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂用于降低经典活化巨噬细胞中LPS刺激的APOBEC3A蛋白表达。
[0009]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂用于降低经典活化巨噬细胞中IL
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6、TNF
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的mRNA和蛋白表达水平。
[0010]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂在刺激经典活化巨噬细胞或交替活化巨噬细胞中，经典活化巨噬细胞相关分子CD86表达下调，而交替活化巨噬细胞相关分子CD163和CD200R的表达增加。
[0011]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂用于降低RFX1下游靶基因Apobec3的mRNA表达。
[0012]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂用于降低RFX1和Apobec3的蛋白质水平。
[0013]本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术所述的调节因子RFX1抑制剂。
[0014]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂用于降低动物尿蛋白或尿肌酐水平，以及降低动物血清中自身抗体anti
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dsDNA的浓度。
[0015]在本专利技术的一些实施例中，在动物肾脏受损的情况下，本专利技术所述调节因子RFX1抑制剂可以减轻动物肾脏的损伤程度，以及可以减少动物肾脏组织中CD45+总的免疫细胞、CD4+及CD8+T细胞浸润。
[0016]本专利技术还提供所述的药物组合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用。
[0017]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用，所述调节因子RFX1抑制剂为二磷酸腺苷，其可以抑制RFX1在巨噬细胞极化中的功能，抑制小鼠结肠炎的发病。本专利技术的研究结果揭示了RFX1的潜在抑制剂ADP为自身免疫性炎症提供了一个潜在的靶点，随着靶向药物递送系统的发展和成熟，靶向不同类型的免疫细胞以调控RFX1的表达和活性是治疗自身免疫性疾病的重要研究方向。
附图说明
[0018]附图用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本专利技术的实施例一起用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的限制。在附图中：图1为 RFX1与结合的ADP的分子对接结果以及RFX1和ADP相互作用模式的3D图；其中，图1中的左图为RFX1与结合的ADP的分子对接结果图；图1中的右图为RFX1和ADP相互作
用模式的3D图。
[0019]图2为对照及ADP处理组M1 hMDM中IL6、IL1B和TNF的相对mRNA表达（1mM）（n=3）；其中，蓝色柱状图代表对照组（LPS），紫色柱状图代表处理组（LPS+ADP）。
[0020]图3为ELISA实验检测对照及ADP处理组M1 hMDMs培养上清中IL
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6和TNF
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a的浓度（1mM）（n=3）；其中，蓝色柱状图代表对照组（LPS），紫色柱状图代表处理组（LPS+ADP）；图3中的左图为ADP处理组M1 hMDMs培养上清中IL
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6的浓度；图3中的右图为ADP处理组M1 hMDMs培养上清中IL
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6和TNF
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a的浓度。
[0021]图4为对照及ADP处理组M1 hMDM中CD86、CD64、CD163和CD200R的代表性流式细胞术峰图及和平本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用，其特征在于，所述调节因子RFX1抑制剂为二磷酸腺苷。2.如权利要求1所述的调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用，其特征在于，所述调节因子RFX1抑制剂用于抑制RFX1在巨噬细胞极化中的功能。3.如权利要求1所述的调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用，其特征在于，所述调节因子RFX1抑制剂用于降低经典活化巨噬细胞中靶基因APOBEC3A的表达；所述调节因子RFX1抑制剂用于降低经典活化巨噬细胞中LPS刺激的APOBEC3A蛋白表达；所述调节因子RFX1抑制剂用于降低经典活化巨噬细胞中IL
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6、TNF
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的mRNA和蛋白表达水平。4.如权利要求1所述的调节因子RFX1抑制剂在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用，其特征在于，所述调节因子RFX1抑制剂在刺激经典活化巨噬细胞或交替活化巨噬细胞中，经典活化巨噬细胞相关分子CD86表达下调，而交替活化巨噬细胞相关分子CD163和CD200R的表达增加。5.如权利要求1所述的调...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，杨爽，贾素洁，堵培，
申请(专利权)人：中国医学科学院皮肤病医院中国医学科学院皮肤病研究所，
类型：发明
国别省市：