一种双链寡链核苷酸、包含该双链寡核苷酸的缀合物以及它们的用途制造技术

本公开涉及小核酸药物技术领域，具体公开了一种双链寡核苷酸、包含该双链寡核苷酸的缀合物以及它们的用途。所述双链寡核苷酸包含正义链和反义链，每条链具有17

【技术实现步骤摘要】
一种双链寡链核苷酸、包含该双链寡核苷酸的缀合物以及它们的用途


[0001]本公开涉及小核酸药物
，具体涉及一种双链寡核苷酸、包含该双链寡核苷酸的缀合物以及它们的用途。

技术介绍

[0002]双链寡核苷酸是由人工化学合成的一类药物，其通过碱基互补配对作用于mRNA，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，使编码异常的基因丧失功能，进而阻止“错误”蛋白质的表达，从而发挥基因水平上调控疾病基因转录翻译过程的独特机制。
[0003]由于寡核苷酸药物独特的化学结构，表现出较差的成药性：分子量较大、亲水性强、高度负电性、不遵循Lipinski's原则，并且药代特征也较差、无法通过生物膜，还会有脱靶效应。
[0004]未经修饰的双链寡核苷酸带负电、极性大、水溶性强（在中性和碱性环境下）、不易通过脂质双分子层和血脑屏障等生物膜，分布特性差；稳定性差，在细胞外液中易降解，易被肾脏和肝网状内皮系统（如单核吞噬细胞、肝窦状内皮细胞、库弗氏细胞）清除；对靶点的亲和力差，易脱靶等特点，所以，需要借助化学修饰或者递药系本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包含正义链和反义链，每条链具有17
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35个核苷酸；按照5'端到3'端方向，所述反义链的第2
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8位中的至少一个核苷酸被核苷酸类似物所替代，每个核苷酸类似物独立地选自式(101)所示的结构、或其互变异构体、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，代表所述核苷酸类似物与相邻核苷酸的共价连接位点；Z选自羟基或巯基；X选自O、S或NH；n选自1、2或3；Base选自碱基或修饰碱基。2.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，按照5'端到3'端方向，所述反义链的第2
‑
8位中的一个核苷酸被所述核苷酸类似物所替代。3.根据权利要求2所述的双链寡核苷酸，其特征在于，按照5'端到3'端方向，所述反义链的第5位、第6位、第7位或第8位核苷酸被所述核苷酸类似物所替代。4.根据权利要求3所述的双链寡核苷酸，其特征在于，按照5'端到3'端方向，所述反义链的第7位核苷酸被所述核苷酸类似物所替代。5.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，Base选自碱基尿嘧啶U、胸腺嘧啶T、胞嘧啶C、腺嘌呤A或鸟嘌呤G。6.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，Base选自碱基尿嘧啶U。7.根据权利要求5所述的双链寡核苷酸，其特征在于，每个所述核苷酸类似物中的Base与其所替代核苷酸中的碱基相同。8.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，X选自O。9.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，Z选自羟基。10.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，n选自1。11.根据权利要求1至10任一项所述的双链寡核苷酸，其特征在于，每个所述核苷酸类似物独立地选自式(101B)所示结构、或其互变异构体、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
。12.根据权利要求11所述的双链寡核苷酸，其特征在于，每个所述核苷酸类似物独立地选自式(103B)所示结构、或其互变异构体、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：。13.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，每个所述核苷酸类似物独立地选自以下任一结构、或其互变异构体、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
、、、、
。14.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸中除被所述核苷酸类似物所替代的核苷酸之外的其他核苷酸各自独立地选自如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：高永鑫，刘志超，韩晓凤，宋浩，黄渊余，
申请(专利权)人：北京炫景瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：