一种大麻二酚中间体的制备方法技术

本发明专利技术开发了一种大麻二酚中间体的制备方法，属于有机化学技术领域。本发明专利技术的方法，以乙酰乙酸叔丁酯和醛为起始物料，经过Knoevenagel缩合、Michael加成和分子内Aldol缩合、芳构化、脱羧等反应，得到大麻二酚各种中间体；该方法与现有技术相比，使用的原料廉价易得，生产成本降低；工艺路线短、操作简单、条件温和、环境友好，且目标产物收率高，副产物少，适于大麻二酚中间体的工业化生产。适于大麻二酚中间体的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种大麻二酚中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学领域，具体的，本专利技术涉及一种大麻二酚中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]大麻(Cannabis sativaL.)为桑科大麻属一年生草本植物，广泛分布于美国、印度、巴西等地，大麻素是从大麻植物中分离出来的一组萜酚类天然化合物，其中大麻二酚(cannabidiol，CBD)，CAS登记号：13956
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1，是主要的非成瘾性成分，具有镇痛、抗炎、抗痉挛等医疗效果，在生物医药、食品、化妆品等领域具有很好的应用前景。植物来源的大麻提取物较难满足医药研发等领域对纯单组分CBD和其他大麻素持续增长的需求，而合成型大麻素拥有供应稳定、质量可控和易放大量产等优势，对于CBD等非成瘾性大麻素的应用有很大的推动作用。
[0003][0004]CBD等大麻素的核心结构为3,5
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二羟基烷基苯和环己烯片段，3,5
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二羟基烷基苯的烷基侧链长度从C1到C10不等，对应不同的CBD同系物，如O
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1821(C1)、CBDE(C2)、CBDV(C3)、CBDB(C4)、CBDH(C6)和CBDP(C7)等。
[0005][0006]3,5
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二羟基烷基苯作为CBD等大麻素的关键中间体，其合成方法主要包括以下方案：
[0007]Anker等在《J.Chem.Soc.,1945,311
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313》中提供了一种以巴豆酸乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料，在乙醇钠的作用下经历Michael加成，Claisen缩合，再经历溴化，加氢脱溴和水解脱羧等步骤获得3，5
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二羟基甲苯的方案，整体收率偏低，工艺整体不够绿色环保。
[0008][0009]CN113087599等提供了一种以3，5
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二羟基为原料，经过苄基保护，Wittig反应和加氢还原等步骤制备3，5
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二羟基乙苯、3，5
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二羟基丙苯、3，5
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二羟基丁苯、3，5
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二羟基己苯和3，5
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二羟基庚苯的方案，涉及到高压加氢脱苄，不适合工业放大。
[0010][0011]CN114890894和WO2020249184等提供了一种以正己醛为原料，经过羟醛缩合，Michael加成，Claisen缩合，芳构化和水解脱羧等步骤制备3，5
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二羟基戊苯的方案，存在羟醛缩合异构体副产物多，芳构化溴代位点复杂等技术难题。
[0012][0013]Tetrahedron Letters,2021,vol.67等提供了一种以3，5
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甲氧基苯甲醛为原料，Wittig反应和加氢还原等步骤制备3，5
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二羟基辛苯的方案，Wittig反应条件苛刻，涉及低温和正丁基锂等危化品。
[0014][0015]综上，3,5
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二羟基烷基苯的现有合成工艺有许多不足与局限。因此，研究在温和条件下合成大麻二酚中间体的新方法，仍然值得深入研究。

技术实现思路

[0016]针对上述大麻二酚中间体的制备方法，其存在底物普适性差，合成条件苛刻，整体收率低，工艺整体不够绿色环保等技术问题，本专利技术提供一种大麻二酚中间体的制备方法，该方法具有底物普适性强，条件温和，副产物少，产物易于纯化，工艺成本低，易于实现工业化量产的特点。
[0017]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0018]本专利技术提供一种大麻二酚中间体的制备方法。一种大麻二酚中间体，称为中间体5，其结构如下所示：
[0019][0020]进一步地，所述中间体5的结构如下式所示：
[0021][0022][0023]本专利技术提供的制备方法，其可以以乙酰乙酸叔丁酯和中间体1为起始物料，经过Knoevenagel缩合得到中间体2，任选后处理；中间体2经Michael加成和分子内Aldol缩合得到中间体3，任选后处理；中间体3经芳构化得到中间体4，任选后处理；中间体4水解脱羧得到中间体5；具体的反应路线如下：
[0024][0025]进一步地，所述步骤1中，制备中间体2所用的溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，二甲基亚砜，乙腈的一种或任意比例混合物。优选为乙醇。
[0026]进一步地，所述步骤1中，制备中间体2所用的碱为哌啶，吡啶，六氢吡啶，三乙胺的一种或任意比例混合物。优选为哌啶。
[0027]进一步地，所述步骤1中，制备中间体2的反应温度为0℃
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60℃。优选为5℃
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20℃。
[0028]进一步地，所述步骤1中，乙酰乙酸叔丁酯/中间体1的摩尔比例为1：1
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5：1。优选为1.2：1
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2：1。
[0029]进一步地，所述步骤1中，碱/中间体1的摩尔比例为1：3
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5：1。优选为1：2
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2：1。
[0030]进一步地，所述步骤2中，制备中间体3所用的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，碳酸钠，三乙胺，二异丙基乙基胺的一种或任意比例混合物。优选为叔丁醇钾和叔丁醇钠。
[0031]进一步地，所述步骤2中，制备中间体3所用的溶剂为甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2
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二氯乙烷，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，N，N
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二甲基甲酰胺，二甲基亚砜的一种或者任意比例混合物。优选为甲苯，叔丁醇和四氢呋喃。
[0032]进一步地，所述步骤2中，制备中间体3的反应温度为40℃
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130℃。优选为50℃
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110℃，在一些实施例中，所述步骤2中，制备中间体3的反应温度为60℃、75℃、80℃、90℃、100℃、110℃。
[0033]进一步地，所述步骤2中，丙二酸二叔丁酯/中间体2的摩尔比例为1：1
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3：1。优选为1.2：1
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2：1。
[0034]进一步地，所述步骤2中，碱/中间体2的摩尔比例为1：1
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5：1。优选为1.2：1
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3：1。
[0035]进一步地，所述步骤2中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液0℃冷却，离心，过滤，滤饼加入水溶清，用浓盐酸将pH调至1
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2，离心，过滤，干燥，制得中间体3。
[0036]专利技术人发现，经过工艺优化后，步骤2中甲苯替换醇类溶剂，叔丁醇钾/钠替换甲醇钠可最大程度避免了反应过程可能出现的酯交换副反应，且显著提高了后处理效率，不需要浓缩和萃取等繁琐操作，两小步均利用到产品酸碱特性直接析出，除杂效果好。
[0037]进一步地，所述步骤3中，制备中间体4所用的氧化剂为N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大麻二酚中间体的制备方法，包括以下步骤：乙酰乙酸叔丁酯和中间体1为起始物料，经过Knoevenagel缩合得到中间体2，任选后处理；中间体2经Michael加成和分子内Aldol缩合得到中间体3，任选后处理；中间体3经芳构化得到中间体4，任选后处理；中间体4水解脱羧得到中间体5；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，制备中间体3所用的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙基胺的一种或者任意比例混合物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，制备中间体3所用的溶剂为甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2
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二氯乙烷，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，N,N
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二甲基甲酰胺，二甲基亚砜的一种或者任意比例混合物。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，制备中间体3的反应温度为35℃
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150℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，后处理包括：反应液0℃冷却，离心，过滤，滤饼加入水溶清，用浓盐酸将pH调至1
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2，离心，过滤，干燥，制得中间体3。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，制备中间体4所用的催化剂为N
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碘代丁二酰亚胺，N
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溴代丁二酰亚胺，N
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氯代丁二酰亚胺，碘单质，溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯庆勇，陈云，钟明和，唐海冰，
申请(专利权)人：厦门沃克沃德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：