一种马来酰亚胺官能化聚乙二醇的制备方法技术

本发明专利技术属于高分子合成技术领域，公开了一种马来酰亚胺官能化聚乙二醇的制备方法。该方法通过使用共价保护的马来酰亚胺基引发剂实施引发环氧乙烷的开环聚合，可以高效、高选择性、灵活、可控地合成结构明确、分子量可控、分散度低的马来酰亚胺官能化聚乙二醇。该方法可规避双键的副反应，整体步骤较少，产物容易分离纯化，具有非常好的工业应用价值。具有非常好的工业应用价值。具有非常好的工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种马来酰亚胺官能化聚乙二醇的制备方法


[0001]本专利技术涉及高分子合成
，具体涉及一种马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的制备方法。

技术介绍

[0002]聚乙二醇(PEG)，又称聚环氧乙烷，是一类经典的亲水性高分子，因其优良的理化性质在生物医药、医疗材料、农药、化工等领域有着广泛的应用。数十年来，药物分子的聚乙二醇共价修饰得到了快速发展。被聚乙二醇修饰的药物与原药相比，一般具有水溶性提高、酶催化降解作用下降、体内半衰期延长、免疫原性降低、血液浓度较稳定、生物毒性下降等优点。聚乙二醇修饰的药物包括细胞因子、酶、抗体、多肽、脂质体、小分子抗癌药等，这些药物有的已成功上市，有的正处于临床试验阶段。
[0003]聚乙二醇的端基官能化是进行药物修饰的关键。高活性的端基通过与底物中相应官能团的高效、高选择性偶联反应，如酯化反应、叠氮
‑
炔基点击反应、Diels
‑
Alder反应、巯基
‑
双键点击反应、Michael加成反应等，将聚乙二醇共价连接到目标底物上。而双端异官能化聚乙二醇因具有相异的反应性端基，可在两端进行不同的偶联反应，可满足更复杂的药物和生物修饰应用需求。双端异官能化聚乙二醇的合成方法主要有两种：一是用官能化引发剂实施环氧乙烷的开环聚合，之后用另一种官能化试剂进行封端或端基修饰；二是对聚乙二醇二醇进行部分端基衍生化，然后对混合物进行分离，得到目标异官能化聚乙二醇产物。前者较易获得高纯产物，但一般要经历对活性端基官能团的保护
‑r/>脱保护或类似的反应，以避免其在聚合过程中发生副反应。后者则由于粗产物中单官能、双官能和聚乙二醇二醇的理化性质相近，较难获得高纯、尤其是高分子量的高纯度产物，纯化过程往往代价不菲。
[0004]对于多肽和蛋白类药物的聚乙二醇化修饰，常利用其表面的氨基、巯基与聚乙二醇相应的端基官能团进行偶联反应。其中，由于巯基仅来源于半胱氨酸残基，在多肽和蛋白结构中数量相对较少，位置较明确，常被用于定点聚乙二醇化修饰。因此，可与巯基在温和条件下进行高效的Michael加成反应且生物相容性较好的马来酰亚胺基团成为此类应用的首选聚乙二醇端基官能团。
[0005]由于马来酰亚胺所含有的高活性碳
‑
碳双键在碱性条件下可与自身的NH基团发生阴离子加成甚至聚合反应，因而难以通过马来酰亚胺直接引发环氧乙烷的阴离子聚合制备端基马来酰亚胺官能化的聚乙二醇。因而，聚合后端(羟)基的衍生化修饰是常用方法，包括N
‑
马来酰亚胺基己酸与聚乙二醇单甲醚的酯化偶联反应(刘新垣等,中国专利文献CN1110681A,1994)，N
‑
马来酰亚胺甲酸甲酯与氨基官能化聚乙二醇的酰胺化偶联反应(嵇世山等,中国专利文献CN1511860A,2004)，马来酸酐与氨基官能化聚乙二醇先加成再缩合成环的酰亚胺化偶联反应(Nho et al.,US6828401B2,2004)，6
‑
(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯与氨基官能化聚乙二醇的酰胺化偶联反应(王婷等,应用化工,2012,41,438)等。由于聚合后修饰反应的固有局限，上述方法存在反应效率较低、官能化程度不完全、易发生
副反应等问题。
[0006]另一方面，相较于经典的直链型聚乙二醇，具有分支型结构的聚乙二醇具有更高的表观分子量和更大的空间覆盖率，在一些研究和应用中已表现出对被修饰底物更好的增溶和保护性质。目前已报道的分枝型官能化聚乙二醇修饰剂均合成自多步后修饰反应，合成和纯化步骤更加繁琐，且产生副产物的概率更大。

技术实现思路

[0007]针对上述需求和现有技术的不足，本专利技术使用含有至少一个10
‑
氧杂
‑4‑
氮杂三环[5.2.1.0
2,6
]癸
‑8‑
烯
‑
3,5
‑
二酮基团，即呋喃保护的马来酰亚胺基团，和至少一个活泼氢基团的化合物作为引发剂，在Lewis酸碱对催化剂作用下引发环氧单体(例如环氧乙烷)的开环聚合，之后脱除呋喃保护基得到端基马来酰亚胺官能化的聚醚(特别是聚乙二醇)。
[0008]在本专利技术第一方面，提供一种马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的制备方法，其包括如下步骤：
[0009]在惰性气氛下，将环氧单体加入催化/引发体系，进行聚合反应，制备前体聚合物；分离前体聚合物，进行脱保护反应。
[0010]具体地，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)可以为直链、Y型、多分支型聚醚(特别是聚乙二醇)，特别是直链型聚乙二醇。
[0011]具体地，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)的分子量可以为100
‑
200,000道尔顿(例如100、500、1k、5k、10k、15k、20k、25k、30k、45k、40k、55k、60k、80k、100k、120k、140k、160k、180k、200k道尔顿)，特别是1000
‑
50,000道尔顿。
[0012]具体地，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)具有一个或多个马来酰亚胺基端基(任选地，以及一个或多个其他官能团端基(如羟基端基))。
[0013]在本专利技术的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为直链型聚醚，其一端端基为马来酰亚胺基，另一端端基为羟基，例如其中L为任意合适的连接基团(例如单键、其中L为任意合适的连接基团(例如单键、a可以为0
‑
10的整数)，n可以为2至4000的整数，R'可以为H、R”可以为烷基、叠氮基、芳基(如苯基)、芳烷基(如苄基、二苯甲基)、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基。
[0014]在本专利技术的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为马来
酰亚胺双羟基官能化聚醚，例如其中L为任意合适的连接基团(例如a和b可以独立地为0
‑
10的整数)，n1和n2可以独立地为2至4000的整数。
[0015]在本专利技术的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为马来酰亚胺三羟基官能化聚醚，例如其中L为任意合适的连接基团(例如a、b和c可以独立地为0
‑
10的整数)，n1、n2和n3可以独立地为2至4000的整数。
[0016]在本专利技术的一些实施例中，所述马来酰亚胺官能化聚醚(特别是聚乙二醇)为双马来酰亚胺官能化聚醚，例如其中L为任意合适的连接基团(例如a、b和c可以独立地为0
‑
10的整数)，n可以为2至4000的整数。
[0017]具体地，R'可以选自如下结构：
[0018]H、H、
[0019]在本专利技术的一个优选实施例中，R'为H，所述马来酰亚胺官能化聚醚为马来酰亚胺官能化聚乙二醇。
[0020]进一步地，所述催化/引发体系包括：马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马来酰亚胺官能化聚醚的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气氛下，将环氧单体加入催化/引发体系，进行聚合反应，制备前体聚合物；分离前体聚合物，进行脱保护反应；所述催化/引发体系包括：马来酰亚胺衍生化合物、有机碱和烷基硼；所述马来酰亚胺衍生化合物具有如下结构：其中，R1选自：单键、
‑
C(O)
‑
、取代或未取代的C1‑
C
10
亚烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
亚环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚芳基烷基、取代或未取代的亚杂环基；L2、L3、L4独立地选自：单键、取代或未取代的C1‑
C
10
亚烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
亚环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚芳基烷基、取代或未取代的亚杂环基；R2、R3、R4独立地选自：
‑
H、
‑
OH、
‑
SH、
‑
COOH、
‑
COSH、
‑
NH2、
‑
(C＝O)NH2、
‑
(C＝O)ONH2、
‑
NH(C＝O)NH2、
‑
SO3H、X和X'独立地选自：C1‑
C3亚烷基、
‑
C(O)
‑
、O、S；R5、R6、R7、R8、R5'、R6'、R7'、R8'独立地选自：H、卤素、烷硫基、酰基、酰氧基、硝基、氰基、叠氮基、三卤甲基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；而且，为H，或，R2、R3、R4中至少一个选自如下基团：
‑
OH、
‑
SH、
‑
COOH、
‑
COSH、
‑
NH2、
‑
(C＝O)NH2、
‑
(C＝O)ONH2、
‑
NH(C＝O)NH2、
‑
SO3H；优选地，所述马来酰亚胺衍生化合物具有如下结构：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自：单键、
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6直链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚甲基、亚乙基、)、亚苯基(例如)；L2、L3、L4独立地选自：单键、C1‑
C6直链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、直链亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、)；优选地，R2、R3、R4中至少一个选自：
‑
OH、
‑
COOH。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述马来酰亚胺衍生化合物选自以下中的一种：4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自：三级胺、脒、胍、三氨基膦、磷腈碱和离子型有机碱中的至少一种；优选地，所述三级胺选自：三乙烯二胺(DABCO)、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)、三
‑
(2
‑
二甲氨基乙基)胺(ME6TREN)、(6R,8S,10R,12S)
‑
7,15
‑
二氮杂四环[7.7.1.0
2,7
.0
10,15
]十七碳烷(鹰爪豆碱，sparteine)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、三异丙基胺(TIPA)、1,8
‑
双二甲氨基萘(BDMAN)、吡啶(Py)、2,6
‑
二甲基吡啶(2,6
‑
Lutidine)、三甲基吡啶(2,4,6
‑
Collidine)；优选地，所述脒选自：1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)和1,5
‑
二氮杂二环[4.3.0]壬
‑5‑
烯(DBN)；优选地，所述胍选自：7
‑
甲基
‑
1,5,7
‑
三氮杂二环[4.4.0]癸
‑5‑
烯(MTBD)、1,1,3,3
‑
四
甲基胍(TMG)和1,1,2,3,3
‑
五甲基胍(PMG)；优选地，所述三氨基膦选自：三(二甲胺基)膦(HMTP)、三(二乙氨基)膦(HETP)、2,8,9
‑
三甲基
‑
2,5,8,9
‑
四氮杂
‑1‑
磷双环[3,3,3]十一烷(TMAP)和2,8,9
‑
三异丙基
‑
2,5,8,9
‑
四氮杂
‑1‑
磷杂双环[3.3.3]十一烷(TIPAP)；优选地，所述磷腈碱选自：叔丁基亚氨基
‑
三(二甲氨基)正膦(
t
BuP1)、叔辛基亚氨基
‑
三(二甲氨基)正膦(
t
OctP1)、叔丁基亚氨基<...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵俊鹏，庞杰，胡树振，魏晨光，张如军，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：