一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统技术方案

本发明专利技术涉及一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统，方法包括：构建微生物发酵过程的通量平衡方程；将代谢通量作为待优化的控制变量，并根据通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将代谢通量在新时域中进行重构；通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；根据参数化后的代谢通量，将动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。本发明专利技术通过寻找微生物发酵过程中的最优代谢通量，进而有效提高产品品质和质量。量。量。

【技术实现步骤摘要】
一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统


[0001]本专利技术涉及工业生物过程调控优化及应用
，尤其是指一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统。

技术介绍

[0002]随着全球经济发展和社会进步，为了满足人们日益增长的生活需求，以工业微生物技术为代表的小批量、高利润、多品种生产方式受到重视。生物制造过程一般在生物反应器中进行，其可以通过批次生产的方式在一定周期时间内获得经济效益高的产物，比如常用生产菌株大肠杆菌的生产，其外源分泌蛋白等一般由生物发酵反应而得。但是发酵生产过程涉及微生物细胞生长代谢，存在复杂的生化反应机理，产品的质量和产量很大程度上由调控条件决定。调控的目的是降低成本，提高收益。
[0003]生物发酵生产过程中温度、pH、通风率、搅拌功率以及补料速率等基本生产工艺变量的调节最终都是改变微生物生长代谢活动，进而影响最终产品品质。随着生物技术的不断发展，越来越多的细胞代谢网络得以建立，借助动态通量平衡分析等技术，可以建立发酵过程细胞层次的代谢模型。
[0004]微生物细胞代谢活动的优化旨在获得随时间动态变化的代谢通量的最优轨迹。在数学上，这可以表述为一个优化问题来解决。然而，传统的解决方法存在一些问题。现有技术通常只能保证过程状态在各个采样时间点上满足约束条件，而无法保证约束条件在各个采样点之间的连续性。这在微生物发酵过程中尤为重要，因为反应机理的复杂性要求对代谢通量的约束在整个过程中都得到满足。由于现有技术只关注离散时间点上的状态和约束条件，这可能导致过程在采样点之间违反约束条件甚至发生故障。这种不连续性可能导致代谢通量的不稳定性，影响微生物细胞的生长和代谢活动。

技术实现思路

[0005]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中微生物发酵过程优化方法不稳定的问题。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法，包括：
[0007]步骤S1：构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
[0008]步骤S2：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
[0009]步骤S3：基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
[0010]步骤S4：通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
[0034][0035]t0≤t≤t
f
。
[0036]在本专利技术的一个实施例中，所述步骤S3中基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构，方法包括：
[0037]将发酵过程生产周期的控制时域[t0,t
f
]划分成N个子区间[t
k
‑1,t
k
]，k＝1,
…
,N，t0≤t1≤
…
≤t
N
‑1≤t
N
＝t
f
，则代谢通量v(t)在t时刻的第i个分量v
i
(t)由其在各子区间值的组合进行表示：
[0038][0039][0040]其中，表示v
i
(t)在子区间[t
k
‑1,t
k
]内的值，δ
k
(t)是单位开关函数。
[0041]在本专利技术的一个实施例中，所述步骤S4中过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量，方法包括：
[0042]将通过控制参数近似描述，则代谢通量v
i
(t)通过控制参数的线性组合表示为：
[0043][0044]其中，为子区间[t
k
‑1,t
k
]内待优化的控制参数，则参数化后v(t)在控制时域[t0,t
f
]上的轨迹由ψ确定并表示为v(t|ψ)。
[0045]在本专利技术的一个实施例中，所述步骤S5中根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题，方法包括：
[0046]状态变量x(t)由代谢通量v(t)通过确定，则参数化后的x(t)由ψ确定并表示为x(t|ψ)，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转化为确定控制参数ψ的静态优化问题：
[0047][0048][0049]g(x(t|ψ),v(t|ψ),t)＝0
[0050]h(x(t|ψ),v(t|ψ),t)≥0
[0051]x(0)＝x0[0052][0053]t0≤t≤t
f
。
[0054]在本专利技术的一个实施例中，所述步骤S6中求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量，方法包括：求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的控制参数ψ，并将求解出的控制参数ψ代入公式以求出最优的代谢通量。
[0055]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种生物制造过程的代谢通量优化求解系统，包括：
[0056]第一构建模块：用于构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
[0057]第二构建模块：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
[0058]重构模块：用于基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
[0059]参数化模块：用于通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
[0060]转换模块：用于根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；
[0061]求解模块：用于求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。
[0062]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现如上述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
[0063]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，实现如上述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
[0064]本专利技术的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
[0065]动态优化是工业生产中投资小、收益高的技术手段，发酵过程优化对于提高产品产量与品质，降低成本等具有明显的经济效益，本专利技术针对机理模型未知的发酵过程，根据细胞代谢网络信息以及工程经验知识，建立微生物细胞层面的动态通量平衡分析模型，利用基于代谢通量参数化的方法，给出生物制造过程代谢通量调控轨迹的最优化方法；
[0066]本专利技术通过求解出微生物发酵过程的最优代谢通量，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：包括：步骤S1：构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；步骤S2：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；步骤S3：基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；步骤S4：通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；步骤S5：根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；步骤S6：求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。2.根据权利要求1所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S1中构建微生物发酵过程的通量平衡方程，公式为：公式为：其中，Z(t)、X(t)和v(t)分别是t时刻代谢物浓度向量、生物质浓度和每克生物质代谢通量向量，S是代谢网络的化学计量矩阵，生长速率μ(t)是合成生长前体的所有化学反应的通量加权和，ω
i
是每克生物质所需的生长前体的量，v
i
(t)是t时刻第i个化学反应的通量，n为化学反应个数。3.根据权利要求2所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S2中将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型，方法包括：将发酵过程中的状态向量表示为x(t)＝[Z(t),X(t)]
T
，结合所述通量平衡方程构建动力学方程系统，公式为：其中，代谢通量v(t)作为待优化的控制变量，状态向量初始值x(t0)＝x0；将发酵生产实际中的工程化和经验化的要求作为约束条件，公式为：g(x(t),v(t),t)＝0h(x(t),v(t),t)≥0其中，g(
·
)为等式约束函数，h(
·
)为不等式约束函数，对代谢通量v(t)给出上下限约束，公式为：从发酵的初始时刻t0＝0到终端时刻t
f
的整个周期过程中，设ψ(x(t
f
),v(t
f
),t
f
)为终端状态项、φ(x(t),v(t),t)为过程状态项，构建优化目标函数J，公式为：
构建动态优化问题的动态通量平衡分析模型：构建动态优化问题的动态通量平衡分析模型：g(x(t),v(t),t)＝0h(x(t),v(t),t)≥0x(0)＝x0t0≤t≤t
f
。4.根据权利要求3所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S3中基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构，方法包括：将发酵过程生产周期的控制时域[t0,t
f
]划分成N个子区间[t
k
‑1,t
k
]，k＝1,
…
,N，t0≤t...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，李权，赵忠盖，栾小丽，李恭新，王锴，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：