具有非炎症性细胞吞噬作用诱导活性的融合分子制造技术

本发明专利技术提供一种具有细胞吞噬作用诱导活性的融合分子，能够解决现有技术中因炎症反应激活引起的组织损伤问题，从而有效去除异常沉积蛋白，如β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有非炎症性细胞吞噬作用诱导活性的融合分子


[0001]本专利技术涉及一种具有非炎症性细胞吞噬作用诱导活性的融合分子，提供将其用于预防或治疗蛋白沉积症等因物质的异常沉积而引起的疾病的可能性。

技术介绍

[0002]许多退行性疾病的特征是特定蛋白质的异常折叠(folding)、聚合(polymerization)和沉积。这种蛋白沉积症(proteopathy)包括几种类型的淀粉样变性(amyloidosis)。
[0003]淀粉样变性(amyloidosis)是一种由称为淀粉样蛋白的异常蛋白在组织中沉积而引起的疾病。淀粉样蛋白是一种蛋白质团块，直径为7
‑
13nm，具有β
‑
折叠(β
‑
sheet)结构，在显微镜下观察时呈纤维状，其特征是被硫黄素T(Thioflavin T，Thio T)和刚果红(congo red)染色。淀粉样蛋白在体内通常不存在，据报道，迄今为止有36种蛋白质可以形成它(Picken,Acta Haematol.(2020),143：322
‑
334)。代表性的淀粉样变性包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿病(Huntington disease)和朊病毒病(prion disease)等神经系统疾病，以及根据致病蛋白和受影响器官具有不同的形式的多种淀粉样变性。
[0004]阿尔茨海默病是导致痴呆的主要原因，是一种伴随学习和记忆障碍的致命疾病。据预测，到2050年，全球将有1.3亿人患有阿尔茨海默病，而在65岁以上的人口中，每9人中就有1人被诊断患有阿尔茨海默病。
[0005]阿尔茨海默氏病表现出一种特殊性，即淀粉样蛋白前体蛋白(Amyloid precursor protein；APP)异常降解产生的β
‑
淀粉样蛋白(Aβ)沉积在脑细胞膜外，与此同时，由于与微管结合的tau蛋白过度磷酸化而显示异常结合。
[0006]最近有报道称，其中β
‑
淀粉样蛋白聚集形成的寡聚体(oligomer)和原纤维(fibril)通过各种途径引起突触(synapse)功能退化和细胞毒性，以及大脑中负责免疫的星形胶质细胞(astrocyte)和小胶质细胞(microglia)的功能变化对神经细胞产生不利影响，从而形成恶性循环。
[0007]迄今为止，FDA批准的阿尔茨海默病药物都是抑制乙酰胆碱(Acetylcholine)降解或抑制NMDA受体活性的药物，其目的只是暂时缓解症状，而不是从根本上治疗疾病。因此，目前还没有从根本上治疗阿尔茨海默病的方法，因此，它被称为人口老龄化时代患者治疗和护理费用最高的疾病。
[0008]对于阿尔茨海默病的根本治疗，药物开发已经进行了几十年，重点是抑制和去除β
‑
淀粉样蛋白。然而不幸的是，大多数通过开发用于抑制和去除β
‑
淀粉样蛋白产生的阿尔茨海默氏症治疗药物在临床阶段没有显显示效果而失败了。作为一例，在用于减少β
‑
淀粉样蛋白的BACE抑制剂的情况下，在认知能力下降的阿尔茨海默病患者中，β
‑
淀粉样蛋白斑块已经沉积并且神经元细胞死亡正在发生，因此阻止额外产生的策略没有明显效果。
[0009]近期，有研究报道了一种与β
‑
淀粉样蛋白寡聚体和原纤维特异性结合的单克隆抗
体可诱导阿尔茨海默病患者去除β
‑
淀粉样蛋白并恢复认知功能，因此通过β
‑
淀粉样蛋白抗体治疗阿尔茨海默病的策略已成为新的希望。
[0010]迄今为止提出的β
‑
淀粉样蛋白单克隆抗体的作用机制是通过β
‑
淀粉样蛋白抗体与β
‑
淀粉样蛋白寡聚体和原纤维结合来阻止其聚集，或者小胶质细胞通过识别单克隆抗体的Fc受体引起β
‑
淀粉样蛋白的细胞吞噬作用(phagocytosis)等。
[0011]然而，尽管阿尔茨海默病治疗药物的发展取得了进展，但目前使用β
‑
淀粉样蛋白单克隆抗体的免疫疗法在55％的抗体治疗患者中出现伴有严重水肿(edema)的淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA，Amyloid
‑
Related
‑
Imaging
‑
Abnormalities)现象，并且在事实上，大约35％的ARIA患者因此在中途被排除在临床试验之外。已知ARIA现象是由于炎症反应引起的突触和细胞毒性发生的，其中β
‑
淀粉样蛋白单克隆抗体在Fc受体刺激时不可避免地被激活而产生炎症反应。
[0012]由于大脑中的突触和神经细胞对炎性细胞因子反应敏感，因此使用β
‑
淀粉样蛋白单克隆抗体治疗最终都有一个固有的问题，即即使β
‑
淀粉样蛋白在一定程度上被去除，但不可避免地同时对神经细胞和突触造成损伤。此外，除了单克隆抗体外，Alector和Denali等公司也因提出通过激活调节小胶质细胞免疫机制的TREM2等靶点来提高小胶质细胞去除β
‑
淀粉样蛋白能力的策略而受到高度关注。然而，当小胶质细胞过度激活时，预计会因整体细胞吞噬作用增加而导致突触损伤。
[0013]因此，未来治疗阿尔茨海默病的重要任务是开发一种能够选择性地仅去除β
‑
淀粉样蛋白寡聚体和原纤维而不引起炎症反应和突触损伤的方法，这些药物有望对阿尔茨海默病的治疗做出重大贡献。
[0014]此外，如上所述，广泛应用能够选择性地仅去除目标异常沉积物质，例如导致蛋白沉积症的异常沉积蛋白，而不引起炎症反应和随之而来的额外组织损伤的方法，有可能开发出能够选择性地去除tau蛋白(Tau)、α
‑
突触核蛋白(α
‑
Synuclein)和亨廷顿蛋白(Huntingtin)等异常沉积蛋白。这些药物有望对如亨廷顿病等神经系统疾病以及与特定物质异常沉积相关的整体疾病的治疗做出重大贡献。
[0015]专利技术的内容
[0016]专利技术要解决的技术问题
[0017]本专利技术涉及一种具有非炎症性细胞吞噬作用诱导活性的融合分子，目的在于提供将其用于预防或治疗因目标物质的异常沉积而引起的疾病的可能性。
[0018]本专利技术所要解决的技术问题并不局限于上述技术问题，本领域的技术人员将从以下描述中清楚地了解到其他未提及的技术问题。
[0019]用于解决问题的技术方案
[0020]根据本专利技术的一方面，提供一种具有细胞吞噬作用诱导活性融合分子，其特征在于，包括：第一区域，具有TAM受体结合能力；以及第二区域，与目标物质特异性结合。
[0021]其中，所述TAM受体具体地可以选自由Tyro3、Axl和MerTK组成的组中的至少一种，这些能够与层粘连蛋白G样结构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有细胞吞噬作用诱导活性融合分子，其特征在于，包括：第一区域，具有TAM受体结合能力；以及第二区域，与目标物质特异性结合。2.根据权利要求1所述的融合分子，其特征在于，所述TAM受体选自由Tyro3、Axl和MerTK组成的组中的至少一种。3.根据权利要求1所述的融合分子，其特征在于，所述第一区域包括Gas6、ProS1、Tubby、Tulp1、Gal3或它们的活性片段。4.根据权利要求1所述的融合分子，其特征在于，所述第一区域包括Gas6或ProS1的层粘连蛋白G样结构域或其活性片段。5.根据权利要求1所述的融合分子，其特征在于，所述第一区域是包含SEQ ID NO.1和2的序列的层粘连蛋白G样结构域，或包含SEQ ID NO.3和4的序列的层粘连蛋白G样结构域。6.根据权利要求1所述的融合分子，其特征在于，所述目标物质是在生物组织中沉积而引起疾病的物质。7.根据权利要求6所述的融合分子，其特征在于，所述目标物质是淀粉样蛋白。8.根据权利要求6所述的融合分子，其特征在于，所述疾病是淀粉样变性。9.根据权利要求1所述的融合分子，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：金灿爀，郑元硕，郑铉澈，李世永，
申请(专利权)人：伊米斯疗法株式会社，
类型：发明
国别省市：