咪唑并[1,2-a]吡嗪或吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途制造技术

发明专利技术提出了一种咪唑并[1,2

【技术实现步骤摘要】
咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪或吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及作为LSD1抑制剂的咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪或吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶衍生物及其用途。

技术介绍

[0002]组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)为单氨氧化酶家族一员，其利用黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)作为辅因子催化去甲基化反应。LSD1可以催化H3K4me1/2以及H3K9me1/2去甲基化，从而调控基因转录过程。
[0003]在正常生理条件下，细胞内的表观遗传系统正常调控细胞的自我更新、分化及增殖等生理工程。而在多种癌症的生理过程中，该系统发生失调，从而促进癌细胞的增殖等生理过程。
[0004]LSD1被发现在多种癌症中发生失调及过表达，包括急性髓细胞性白血病，小细胞肺癌，乳腺癌，结直肠癌等。尤其是那些表现出分化阻滞的癌症类型，而LSD1的敲除则在多种癌症亚型中表现出诱导分化，抑制增殖等效应。因此LSD1抑制剂在临床上具有很好的用于多种癌症治疗的潜力。
[0005]早期研究的LSD1抑制剂普遍具有苯环丙胺的结构，可与LSD1氨基氧化酶口袋(amine oxidase domain，AO)中的黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)共价结合，从而不可逆的抑制酶功能。但由于LSD1在造血和胚胎干细胞的关键作用，非可逆LSD1抑制剂可能表现出一定的靶点相关毒性。目前至少已有5个不可逆性LSD1抑制剂(包括INCB
‑
59872、Bomedemstat、GSK
‑
2879552、ladademstat和Vafidemstat)进入临床研究，单独或与其他药物联用治疗小细胞肺癌和急性髓细胞白血病等癌症。如前所述，不可逆LSD1抑制剂与FAD共价结合，容易影响胚胎干细胞及造血功能，从而产生靶点相关副作用。
[0006]可逆性LSD1抑制剂在表型和安全性方面具有的潜在优势，使之成为该领域目前研究的热点。

技术实现思路

[0007]本申请是基于专利技术人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
[0008]本专利技术提供了一种具有新型结构的可逆LSD1抑制剂，其具有更高的LSD1抑制活性和更低的hERG抑制活性。
[0009]本专利技术提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示结构化合物的立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0010][0011]其中，X为C、N或O；
[0012]X1、X2、X3、X4分别选自C或N，条件是X1与X2不同，X1与X4不同且X2与X3不同；
[0013]R1和R2各自独立为H、氘、C1‑6烷基、C3‑
12
碳环基、C3‑
12
碳环基
‑
C1‑4亚烷基、3
‑
12个原子组成的杂环基、(3
‑
12个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
14个原子组成的杂芳基、(5
‑
14个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基，或R1、R1和与它们相连的X一起，形成C3‑
12
碳环或3
‑
12个原子组成的杂环，其中，所述C1‑6烷基、C3‑
12
碳环基、C3‑
12
碳环基
‑
C1‑4亚烷基、3
‑
12个原子组成的杂环基、(3
‑
12个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
14个原子组成的杂芳基、(5
‑
14个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基，或R1、R2和与它们相连的X一起，形成C3‑
12
碳环或3
‑
12个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
′
所取代；
[0014]R3为C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，其中所述C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
″
所取代；
[0015]R4为H、氘、F、Cl、Br、CN、NO2、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基；
[0016]各R
′
、R
″
独立地为H、氘、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)2R
a
、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、3
‑
12个原子组成的杂环基，其中所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、3
‑
12个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、＝O、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或
‑
CO
‑
NR
b
R
c
；
[0017]R
a
、R
b
、R
c
各自独立地为H、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基，3
‑
6个原子组成的杂环基或R
b
、R
c
和与它们相连的氮原子一起，形成3
‑
6个原子组成的杂环，其中所述C1‑6烷基和3
‑
6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基氨基。
[0018]在另外一些实施方案中，本专利技术涉及具有式(II)或(III)所示结构化合物的立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，X为C、N或O；X1、X2、X3、X4分别选自C或N，条件是X1与X2不同，X1与X4不同且X2与X3不同；R1和R2各自独立为H、氘、C1‑6烷基、C3‑
12
碳环基、C3‑
12
碳环基
‑
C1‑4亚烷基、3
‑
12个原子组成的杂环基、(3
‑
12个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
14个原子组成的杂芳基、(5
‑
14个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基，或R1、R1和与它们相连的X一起，形成C3‑
12
碳环或3
‑
12个原子组成的杂环，其中，所述C1‑6烷基、C3‑
12
碳环基、C3‑
12
碳环基
‑
C1‑4亚烷基、3
‑
12个原子组成的杂环基、(3
‑
12个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
14个原子组成的杂芳基、(5
‑
14个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基，或R1、R2和与它们相连的X一起，形成C3‑
12
碳环或3
‑
12个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
′
所取代；R3为C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，其中所述C6‑
10
芳基和5
‑
10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
″
所取代；R4为H、氘、F、Cl、Br、CN、NO2、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基；各R
′
、R
″
独立地为H、氘、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)2R
a
、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、3
‑
12个原子组成的杂环基，其中所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、3
‑
12个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、＝O、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或
‑
CO
‑
NR
b
R
c
；R
a
、R
b
、R
c
各自独立地为H、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基，3
‑
6个原子组成的杂环基或R
b
、R
c
和与它们相连的氮原子一起，形成3
‑
6个原子组成的杂环，其中所述C1‑6烷基和3
‑
6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)或(III)所示结构：其中，环A为C3‑6碳环或3
‑
6个原子组成的杂环；环B为6～8个原子组成的桥环；
m为0，1，2，3，4或5。3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示结构：其中，X5为空或C，X6、X7分别独立地选自C或N，X8为O、S、C或N；n为0，1，2，3或4。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VIII)或式(IX)所示结构：其中，环A为C3‑6碳环或3
‑
6个原子组成的杂环；环B为6～8个原子组成的桥环；m为0，1，2，3，4或5；n为1，2，3或4；R
″
为C1‑6烷基、C3‑8环烷基，其中所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、CN、＝O、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或
‑
CO
‑
NR
b
R
c
。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(X)或式(XI)所示结构：
其中，环A为C3‑6碳环或3
‑
6个原子组成的杂环；环B为6～8个原子组成的桥环；m为0，1，2，3，4或5；n为0，1，2，3或4。6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，所述X为N。7.根据权利要求1或3所述的化合物，所述R1和R2各自独立为H、氘、C1‑6烷基、C3‑6碳环基、C3‑6碳环基
‑
C1‑4亚烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、(3
‑
6个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4亚烷基、C6‑8芳基、C6‑8芳基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
8个原子组成的杂芳基、(5
‑
8个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基，或R1、R2和与它们相连的X一起，形成C3‑8碳环或3
‑
8个原子组成的杂环，其中，所述C1‑6烷基、C3‑6碳环基、C3‑6碳环基
‑
C1‑4亚烷基、3
‑
6个原子组成的杂环基、(3
‑
6个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4亚烷基、C6‑8芳基、C6‑8芳基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
8个原子组成的杂芳基、(5
‑
8个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4亚烷基，或R1、R2和与它们相连的X一起，形成C3‑8碳环或3
‑
8个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2或3个R
′
所取代。8.根据权利要求1或2所述的化合物，R3为C6‑9芳基或5
‑
9个原子组成的杂芳基，其中所述C6‑9芳基和5
‑
9个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1或2个R
″
所取代。9.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，R4为H、氘、F、Cl、Br、CN、NO2、
‑
OH、
‑
NH2或C1‑3烷基。10.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，各R
′
独立地为H、氘、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)OR
a

【专利技术属性】
技术研发人员：薛丁，徐挺洋，黄俊鸿，刘伟，
申请(专利权)人：腾讯科技深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：