本发明专利技术提供了２０－烷基双生（Ｇｅｍｉｎｉ）维生素Ｄ↓［３］化合物，使用该化合物治疗维生素Ｄ↓［３］相关状态的方法，和含有该化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】20-烷基双生维生素03化合物及其使用方法相关申请该申请要求2005年3月23日提交的系列号为60 / 664,397的美 国临时专利申请(代理人案号No. 49949-63097Pl)和2005年3月23曰 提交的系列号为60 / 664,367的美国临时专利申请(代理人案号No. 49949-63097P2)的权益。该申请涉及2006年3月23日提交的国际专 利申请No. PCT /US2006 / XXXXXX(机构案号No. 49949-63097PCT(B)，快递标签号(Express Mail Label No.) EV 756031935 US)。本文引入全部三个上述专利申请的公开内容作为参考。
技术介绍
自从Mellanby在l920年发现了维生素D(维生素D3)，人们已经 认识到其在高等动物的生物系统中的重要性(Mellanby ， E.(1921 )Spec. Rep. Ser. Med. Res. Council(GB)SRS 61: 4)。在1920-1930年期间，正 式把维生素D归类为对骨骼的正常发育和保持钙与磷的体内平衡不 可击夹少的"维生素"。涉及维生素D3代谢的研究，是由血浆代谢物25-羟基维生素 D3(Blunt, J.W.等人(1968)Biochemistry 6: 3317-3322)和激 素活性形式loc, 25(OH)2D3的发现和化学表征而开始的(Myrtle， J.F. 等人(1970)J. Biol. Chem. 245: 1190-1196; Norman, A.W.等人 (1971)Science 173: 51-54; Lawson, D.E.M.等人(1971)Nature 230: 228-230; Holick, M.F.(1971)Proc. Natl. Acad. Sci USA 68: 803-804)。 维生素D内分泌系统的概念的构成取决于认识到肾在以仔细调节的方 式产生1 oc , 25(OH)2D3中的关4建作用(Fraser ， D.R.和Kodicek , E(1970)Nature288: 764-766; Wong, R.G.等人(1972)J. Clin. Invest. 51: 1287-1291),和在肠中发现la, 25(OH)2D3(VD3R)的核受体(Haussler, M.R,等人(1969)Exp. Cell Res. 58: 234-242; Tsai, H.C.和Norman, A.W.(1972)J. Biol. Chem. 248: 5967-5975)。维生素D内分泌系统的运行取决于下列首先，取决于肝中(Bergman, T.和Postlind， H.(1991)Biochem. J. 276: 427-432; Ohyama,Y和。kuda， K.(1991)J, Biol.Chem. 266: 8690-8695)和肾脏中(Henry, H丄.和Norman， A.W.(1974)J. Biol. Chem. 249: 7529-7535; Gray, R. W. 和Ghazarian, J.G.(1989)Biochem. J. 259: 561-568)和在各种其它组织 中的细胞色素P450酶的存在，从而实现维生素03转化为生物学活性 代谢物例如la， 25(OH)2D3和24R， 25(OH)2D3;第二，取决于血浆 维生素D结合蛋白(DBP)的存在，从而实现这些疏水性分子选择性转 运和递送至维生素D内分泌系统的各种组织组分中(VanBaelen, H.等 人(1988)Ann NY Acad. Sci. 538: 60-68; Cooke, N.E.和Haddad， 丄G.(1989)Endocr. Rev. 10: 294-307; Bikle， D.D.等人(1986)J. Clin. Endocrinol. Metab. 63: 954-959);第三，取决于与激动剂1 oc , 25(OH)2D3 相互作用的多种靶组织中的立体选择性受体的存在，从而产生这种开 环甾类化合物(secosteroid )激素所需要的特定生物学应答(Pike， J.W.(1991)Annu. Rev. Nutr. 11: 189-216)。迄今为止，有证据说明，1 cc, 25(OH)2D3(VD3R)的核受体存在于30个以上的组织和癌细胞系中 (Reichel， H.和Norman， A.W.(1989)Annu. Rev. Med. 40: 71-78)。维生素D3和其激素活性形式是众所周知的钙和磷体内平衡的调节 剂。已知这些化合物可以刺激下列中的至少一种钩和磷酸盐的肠吸 收，骨矿物质的活化，和肾中钙的保持。此外，在30个以上的组织 中发现特定维生素D受体的存在，已经导致认识维生素Dg为其在钙/ 骨体内平衡中的传统作用以外的多能性调节剂。通过将存在的酶(能 够将维生素D;氧化为其活性形式，例如25-OHD - loc-羟化酶)和几 种组织例如骨、角化细胞、胎盘和免疫细胞中的特定受体组合，已经 提出了 la, 25(〇H)2D3的旁分泌作用。此外，已经发现维生素D3激 素和活性代谢物能够调节正常和恶性细胞两者的细胞增殖和变异 (Reichel， H.等人(1989)Ann. Rev. Med. 40: 71-78)。考虑到维生素D 3和其代谢物的活性，许多注意力已经集中于合成 这些化合物的类似物的开发上。许多这些类似物涉及A环、B环、C/D 环和主要是侧链的结构修饰(Bouillon, R.等人，Endocrine Reviews 16(2): 201-204)。尽管迄今为止大多数开发的维生素D3类似物涉及侧 链中的结构修饰， 一些研究已经报道了 A环非对映体的生物学特性 (Norman, A.W.等人J. Biol. Chem. 268(27): 20022-20030)。此外， 已经研究了甾族化合物的生物学酯化(Hochberg， R.B. ， (1998)EndocrRev. 19(3): 331-348)，维生素D3的酯是已知的(WO 97 / 11053)。此外，尽管在开发合成类似物中付出了很多努力，但维生素D和 其结构类似物的临床应用受到了不希望有的副作用的限制，这些副作 用是针对维生素D化合物的已知适应症/应用在给予患者之后、由这 些化合物引起的。因此，需要具有治疗学活性增加和/或不希望有的 副作用降低的维生素D的结构类似物。专利技术概述在一方面，本专利技术提供了具有式1的维生素03化合物<formula>complex formula see original document page 28</formula>其中Ai是单或双键； 八2是单、双或三键；R2、 113和114各自独立地是烷基，氘代烷基，羟烷基或面代烷基；R5是卣素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷基；&是面素，羟基，OC(O)烷基，OC(O)羟烷基，或OC(O)卣代烷基；Xj是H^或CH2; Y是烷基；和其药学可接受的酯、盐和前体药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ⅰ的维生素Ｄ↓［３］化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ↓［１］是单或双键；Ａ↓［２］是单、双或三键；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地是烷基，氘代烷基，羟烷基或卤代烷基；Ｒ↓［５］是卤素，羟基，ＯＣ（Ｏ）烷基，ＯＣ（Ｏ）羟烷基，或ＯＣ（Ｏ）卤代烷基；Ｒ↓［６］是卤素，羟基，ＯＣ（Ｏ）烷基，ＯＣ（Ｏ）羟烷基，或ＯＣ（Ｏ）卤代烷基；Ｘ↓［１］是Ｈ↓［２］或ＣＨ↓［２］；Ｙ是烷基；和其药学可接受的酯、盐和前体药物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P扬科夫斯基，MR乌斯科科维克，L阿多里尼，
申请(专利权)人：拜奥艾克塞尔股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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