米力农共晶溶剂合物制造技术

本发明专利技术提供了米力农共晶溶剂合物，具体提供了米力农

【技术实现步骤摘要】
米力农共晶溶剂合物


[0001]本专利技术属于药物化学的
，具体涉及米力农的药物共晶溶剂合物晶体及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]米力农(milrinone)，化学名为1,6
‑
二氢
‑2‑
甲基
‑6‑
氧
‑
[3,4
‑
双吡啶]‑5‑
甲腈，分子式为C
12
H9N3O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：
[0003][0004]米力农最早是由美国Sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。
[0005]米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农(amirinone)的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。
[0006]研究显示，米力农水溶性差，几乎不溶于水，体内溶解吸收效果较差，而且口服使用时有不良反应；现有的米力农注射液存在稳定性差且容易发生降解的问题。虽然现有技术公开了一些尝试改善米力农溶解性或稳定性的方法，但是都没有获得理想效果，也没有改善其吸收差等弊端。比如专利CN1951919A公开了系列米力农的无机酸盐用于制备注射用冻干制剂，虽然可以改善米力农的溶解性，但是仍普遍存在稳定性问题；再比如专利CN102558044A公开了一种米力农的结晶方法，该方法获得的米力农纯度高，晶型好，但是其仍没有对米力农的理化性质有改善；另外专利CN106361710A记载针对现有技术中乳酸米力农稳定性差，容易发生降解和有关物质明显增加的问题，通过在处方中增加一定量的维生素E及谷胱甘肽及使用新的晶型的方式增加了注射液的稳定性，降低了降解反应的产生，但是使用新的晶型同样并没有克服米力农溶解性差的问题。因此，提供溶解性好、稳定性高，且具有良好成药前景的米力农的药用晶体，为开发具有改善体内吸收效果的制剂提供一种解决方案，仍然是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

[0007]鉴于现有技术的不足，本专利技术旨在提供具有较高溶解性和良好稳定性的米力农新晶型。
[0008]具体地，本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
[0009]本专利技术提供了米力农共晶溶剂合物晶体，所述共晶溶剂合物为米力农
‑4‑
羟基肉桂酸
‑
3H2O
‑
甲醇共晶体、米力农
‑4‑
羟基苯甲酸
‑
甲醇溶剂合物晶体、米力农
‑
香草酸
‑
三氟乙醇共晶体、米力农
‑
2,6
‑
二羟基苯甲酸水合物晶体。
[0010]优选的，所述米力农
‑4‑
羟基肉桂酸
‑
3H2O
‑
甲醇共晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在14.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、31.6
±
0.2
°
处有特征峰。
[0011]优选的，所述米力农
‑4‑
羟基肉桂酸
‑
3H2O
‑
甲醇共晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在11.0
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、27.4
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
、29.0
±
0.2
°
、29.9
±
0.2
°
、31.6
±
0.2
°
、37.4
±
0.2
°
处有特征峰。
[0012]优选的，所述米力农
‑4‑
羟基肉桂酸
‑
3H2O
‑
甲醇共晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线粉末衍射图谱。
[0013]优选的，所述米力农
‑4‑
羟基肉桂酸
‑
3H2O
‑
甲醇共晶体，其分子式为C
22
H
27
N3O8，晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P
‑
1，晶胞参数为：1，晶胞参数为：α＝79.815(2)
°
、β＝72.953(2)
°
、γ＝78.588(2)
°
，晶胞体积
[0014]优选的，所述米力农
‑4‑
羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.9
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
处有特征峰。
[0015]优选的，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.米力农
‑4‑
羟基肉桂酸
‑
3H2O
‑
甲醇共晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在14.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、31.6
±
0.2
°
处有特征峰。2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在11.0
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、27.4
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
、29.0
±
0.2
°
、29.9
±
0.2
°
、31.6
±
0.2
°
、37.4
±
0.2
°
处有特征峰。3.米力农
‑4‑
羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.9
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
处有特征峰。4.如权利要求3所述的晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.9
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、25.2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，翟立海，李玲，夏祥来，郑家芳，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：