血浆激肽释放酶抗体和其用途制造技术

本文提供结合血浆激肽释放酶的抗体和含有此类抗体或其抗原结合片段的组合物。还提供制备和使用此类抗体或其抗原结合片段的方法，例如用于治疗遗传性血管性水肿或缓激肽依赖性水肿。性水肿。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血浆激肽释放酶抗体和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月28日提交的美国临时专利申请第63/142,748号；2021年3月10日提交的美国临时专利申请第63/159,323号；2021年7月9日提交的美国临时专利申请第63/220,194号；和2021年10月21日提交的美国临时专利申请第63/262,838号的优先权和权益，所述申请各自的内容以引用方式整体并入本文中。


[0003]本专利技术的领域为免疫学，确切地说治疗性抗体，以及用那些抗体治疗疾病。

技术介绍

[0004]血浆激肽释放酶是一种丝氨酸蛋白酶，并且是不同炎症、心血管、感染性(败血症)和肿瘤疾病的潜在药物靶标(Sainz I.M.等人,Thromb Haemost 98,77
‑
83,2007)。血浆激肽释放酶的活化经由其对因子XII的反馈活化来放大内在凝血，且通过产生促炎性九肽缓激肽来增强炎症。作为循环中的主要激肽原酶，血浆激肽释放酶主要负责脉管系统中缓激肽的生成。血浆激肽释放酶的主要天然抑制剂C1抑制剂蛋白(C1
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INH)中的遗传缺陷导致遗传性血管性水肿(HAE)。HAE患者遭受通常由未知触发因素诱发的疼痛性水肿的急性发作(Zuraw B.L.等人,N Engl J Med 359,1027
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1036,2008)。通过在动物模型中使用药剂或遗传研究，血浆激肽释放酶
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激肽系统(血浆KKS)与各种疾病有关。血浆激肽释放酶结合蛋白(例如抗体，例如抑制性抗体)是用于多种疾病和疾患，例如与血浆激肽释放酶活性水平相关的疾病和疾患的有用治疗剂。
[0005]尽管迄今为止作出了努力，但仍需要靶向血浆激肽释放酶的治疗性抗体。

技术实现思路

[0006]本文描述的本专利技术部分基于与血浆激肽释放酶，例如人类血浆激肽释放酶结合的高亲和力结合蛋白，例如抗体和抗原结合片段的发现。所述抗体对血浆激肽释放酶，例如人类血浆激肽释放酶具有高特异性。相对于前激肽释放酶，所述抗体对血浆激肽释放酶具有高选择性，且与胰蛋白酶和其它丝氨酸蛋白酶缺乏显著脱靶结合。这些结合蛋白还可具有延长的半衰期，例如在血液中延长的半衰期。由于这些和其它特征，抗体可适用于治疗多种血浆激肽释放酶介导的疾病，例如遗传性血管性水肿和缓激肽依赖性水肿，且与其它抗体相比，还有助于以较低剂量治疗这些疾病和/或延长给药间隔。
[0007]在本专利技术的一个方面，本文公开结合血浆激肽释放酶的抗体，包括抗原结合片段。血浆激肽释放酶可为人类血浆激肽释放酶，例如具有如SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列的人类血浆激肽释放酶。
[0008]本文公开的抗体和抗原结合片段可包括重链可变区(VH)，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0009]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:14、23、29
或43中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:15、17、19、24、30或44中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:16、25或31中所示的氨基酸序列；以及一个VL，其中LCDR1包含SEQ ID NO:11、20或27中所示的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:12、18、21或26中所示的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:13、22或28中所示的氨基酸序列。
[0010]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:15、17或19中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；以及一个VL，其中LCDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:12或18中所示的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列。
[0011]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列；以及一个VL，其中LCDR1包含SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:21或26中所示的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；
[0012]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列；以及一个VL，其中LCDR1包含SEQ ID NO:27中所示的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:21或26中所示的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列。
[0013]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:44中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列；以及一个VL，其中LCDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:12或18中所示的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列。
[0014]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:15、17或19中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；以及一个VL，其中LCDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:12或18中所示的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列。
[0015]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:19中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；以及一个VL，其中LCDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列；且LCDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列。
[0016]例如，所述抗体或其结合片段可具有一个VH，其中HCDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列；且HCDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合至血浆激肽释放酶的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(VH)，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区(VL)序列，其包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：a.(i)所述HCDR1包含在SEQ ID NO:14、23、29或43中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:15、17、19、24、30或44中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:16、25或31中所示的氨基酸序列；且(ii)所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11、20或27中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:12、18、21或26中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:13、22或28中所示的氨基酸序列；b.(i)所述HCDR1包含在SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:15、17或19中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；且(ii)所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:12或18中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列；c.(i)所述HCDR1包含在SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列，且(ii)所述LCDR1包含在SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:21或26中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列；d.(i)所述HCDR1包含在SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列，且(ii)所述LCDR1包含在SEQ ID NO:27中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:21或26中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列；或e.(i)所述HCDR1包含在SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:44中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列，且(ii)所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:12或18中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列。2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：所述HCDR1包含在SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:15、17或19中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；且所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:12或18中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列。3.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中：所述HCDR1包含在SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:19中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；且所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列。4.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
所述HCDR1包含在SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:15中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；且所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列。5.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中：所述HCDR1包含在SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列；且所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列。6.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：所述HCDR1包含在SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列；且所述LCDR1包含在SEQ ID NO:20中所示的氨基酸序列；所述包含在SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列。7.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：所述HCDR1包含在SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:31中所示的氨基酸序列；且所述LCDR1包含在SEQ ID NO:27中所示的氨基酸序列；所述CDR2包含在SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3序列包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。8.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：(i)所述HCDR1包含在SEQ ID NO:43中所示的氨基酸序列；所述HCDR2包含在SEQ ID NO:44中所示的氨基酸序列；且所述HCDR3包含在SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列，且(ii)所述LCDR1包含在SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列；所述LCDR2包含在SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列；且所述LCDR3包含在SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列。9.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(VH)，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区(VL)，其包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：a.所述HCDR1包含SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列，对所述氨基酸序列具有至多1、2或3个氨基酸取代；所述CDR2包含SEQ ID NO:15、17或19中所示的氨基酸序列，对所述氨基酸序列具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氨基酸取代；且所述HCDR3包含SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列，对所述氨基酸序列具有至多1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸取代；且b.所述LCDR1包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列，对所述氨基酸序列具有至多1、2、3、4、5、6或7个氨基酸取代；所述LCDR2包含SEQ ID NO:12或18中所示的氨基酸序列，对所述氨基酸序列具有至多1、2、3或4个氨基酸取代；且所述LCDR3包含SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列，对所述氨基酸序列具有至多1、2、3或4个氨基酸取代。10.如权利要求9所述的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3中的每一者包含至多一个氨基酸取代。11.如权利要求9或10所述的抗体或抗原结合片段，其中至多一个选自HCDR1、HCDR2或HCDR3的CDR包含取代。
12.如权利要求9或10所述的抗体或抗原结合片段，其中至多一个选自LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的CDR包含取代。13.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VL区包含SEQ ID NO:2、4或6中所示的氨基酸序列。14.如权利要求1至13或14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VL区包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列。15.如权利要求1至14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:1、3或5中所示的氨基酸序列。16.如权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列。17.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列且所述VL区包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列。18.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列且所述VL区包含SEQ ID NO:2、4或6中所示的氨基酸序列。19.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列且所述VL区包含SEQ ID NO:2、4或6中所示的氨基酸序列。20.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列且所述VL区包含SEQ ID NO:2、4或6中所示的氨基酸序列。21.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:1、3或5中所示的氨基酸序列且所述VL区包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列。22.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:1、3或5中所示的氨基酸序列且所述VL区包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列。23.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含SEQ ID NO:1、3或5中所示的氨基酸序列且所述VL区包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列。24.如权利要求1至18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包含如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。25.如权利要求1至18或24中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含如SEQ ID NO:7、9或10中所示的氨基酸序列。26.如权利要求1至18、24或25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含如SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列。27.如权利要求1至18、24或25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含如SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列。28.如权利要求1至18、24或25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含如SEQ ID NO:10、9或7中所示的氨基酸序列，且所述轻链包含如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。29.如权利要求1至18、24至26或28中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含如SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列，且所述轻链包含如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。30.如权利要求1至18、24、25、27或28中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所
述重链包含如SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列，且所述轻链包含如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。31.如权利要求1至18、24、25或28中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含如SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列，且所述轻链包含如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。32.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH区包含与SEQ ID NO:1、3或5中所示的氨基酸序列至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的序列。33.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VL区包含与SEQ ID NO:2、4或6中所示的氨基酸序列至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的序列。34.如权利要求32或33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VL区包含与SEQ ID NO:6、4或2中所示的序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％百分比同源性的序列，且所述VH区包含与SEQ ID NO:1、3或5中所示的序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％百分比同源性的序列。35.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:7、9或10中所示的序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％百分比同源性的序列。36.如权利要求1至12或35中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包含与SEQ ID NO:8中所示的序列具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％百分比同源性的序列。37.如权利要求1至36中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述CDR序列插入在人类或人源化框架序列之间。38.如权利要求1至37中任一项所述的抗体，其中所述抗体是完整或全长抗体。39.如权利要求1至38中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述血浆激肽释放酶是具有SEQ ID NO:32中所示的氨基酸序列的人类血浆激肽释放酶。40.如权利要求1至39中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至以下残基中的至少一者：具有SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦埃，
申请(专利权)人：奥斯提亚治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：