一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法技术

本发明专利技术属于医药制备技术领域，具体涉及一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法，步骤为，化合物B在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物C，即抗癌药中间体；反应路线如下：；本发明专利技术可以提高抗癌药Seclidemstat的制备收率，降低制造难度和成本。低制造难度和成本。低制造难度和成本。

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法


[0001]本专利技术属于医药制备
，具体涉及一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法。

技术介绍

[0002]Seclidemstat（SP
‑
2577）由Salarius公司开发，是一种有效的特异性组蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase1，LSD1）可逆抑制剂，已获得FDA快速通道候选药物称号，并进入I期临床试验，用于治疗复发/难治性尤因肉瘤患者和晚期实体瘤（Journal of Clinical Oncology. 2021, 39, 11514）。Seclidemstat的化学名称是(E)
‑
N'
‑
(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
羟基苯基)亚乙基)
‑3‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)磺酰基)苯甲酰肼，结构式如下：。
[0003]原研公司于公开了一种Seclidemstat的合成方法（CN 110015984 A），如下所示：但该方法后处理繁琐（需柱层析），收率低（总收率10.6%），反应条件剧烈（微波辐射），原料不易得（需要用到易制爆特殊管制类试剂水合肼），不适宜工业化生产，有待进一步改进。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是提高抗癌药Seclidemstat的制备收率，降低制造难度和成本，提供一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法。
[0005]本专利技术提供一种抗癌药中间体的制备方法，化合物B在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物C，即抗癌药中间体；反应路线如下：
。
[0006]优选的，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯、肼基甲酸异丙酯、肼基甲酸乙酯、肼基甲酸甲酯或苯磺酰肼，更优选为肼基甲酸叔丁酯。
[0007]优选的，所述缩合剂为HATU、DCC、T3P、PyBOP、HBTU、DPPA或EDCI，更优选为HATU。
[0008]上述步骤中，反应溶剂优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)。反应体系中，加入有机碱，所述有机碱优选为N,N
‑
二异丙基乙胺（DIPEA）。
[0009]后处理操作优选为，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤除去溶剂，干燥，减压除去溶剂，得到化合物C。
[0010]所述化合物B的制备方法为，化合物A在碱存在下，和N
‑
甲基哌嗪反应，得到化合物B，反应路线如下：。
[0011]所述碱优选为碳酸盐（碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯）、磷酸盐（磷酸钠、磷酸钾）、三乙醇胺（TEA）、N,N
‑
二异丙基乙胺（DIPEA）或1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯（DBU），优选为磷酸盐，更优选为磷酸钾。溶剂优选为THF。
[0012]优选的，化合物A和N
‑
甲基哌嗪反应后，进行后处理，后处理步骤为，将反应后的溶液和甲醇混合，抽滤，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯进行重结晶，得化合物B。
[0013]本专利技术提供一种抗癌药的制备方法，步骤为，抗癌药中间体在酸存在下，反应，得到化合物D；化合物D的结构式：；化合物D在催化剂存在下，和2
‑
羟基
‑5‑
氯苯乙酮反应，得到抗癌药，反应路线如下：。
[0014]所述催化剂为四氢吡咯或六氢吡啶，优选为四氢吡咯。
[0015]优选的，化合物D在催化剂存在下，和2
‑
羟基
‑5‑
氯苯乙酮反应的溶剂为二氯甲烷。
[0016]优选的，所述酸为盐酸，溶剂为乙酸乙酯。
[0017]本专利技术的有益效果是，本专利技术选用肼基甲酸酯，特别是肼基甲酸叔丁酯作为原料，可以避免使用管制品水合肼物料，且更加方便下一步脱除叔丁氧羰基，从而裸露出肼基去参与下一步反应，而其他原料不具备可脱除的性质，肼基甲酸丙酯的脱除效率也不如肼基甲酸叔丁酯。
[0018]本专利技术将反应体系加入大量甲醇溶解中，抽滤去除无机盐，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯打浆，得白色固体产物，且该方式与柱层析的方式具有操作简单、易于工业化生产的优势，还可以有效的提高产物的收率。
[0019]该专利技术具有原料廉价易得，反应条件温和（0℃
‑
室温），后处理简单（无需柱层析），总收率显著提高（64%），易于实现工业放大生产的特点。
附图说明
[0020]图1为本专利技术的化合物E的核磁图谱。
[0021]图2为化合物E的HPLC图谱。
[0022]图3为本专利技术的化合物C的核磁图谱。
具体实施方式
[0023]为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本专利技术作进一步的详细说明。
[0024]本专利技术所使用的试剂均可以从市场上购得。
[0025]本专利技术中，h表示小时；min表示分钟；g表示克；mL表示毫升。
[0026]本专利技术中，K3PO4表示磷酸钾；THF表示四氢呋喃；DMF表示N,N
‑
二甲基甲酰胺；DIPEA表示N,N
‑
二异丙基乙胺；HATU表示N,N,N
′
,N
′‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)六氟磷酸脲；DCM表示二氯甲烷；R.T.表示环境温度。
[0027]本专利技术中，TLC表示薄层色谱法；HPLC表示高效液相色谱法。
[0028]实施例1：化合物B的制备将3
‑
氯磺酰基苯甲酸（50 mmol），磷酸钾（125 mmol），氮甲基哌嗪（75 mmol）和THF（200 mL）冰浴下加入至反应瓶中，自然升温至室温反应过夜。TLC监测，反应完全。将反应体系倒入至500mL甲醇进行稀释，然后抽滤除去磷酸钾，并用甲醇洗涤。减压脱除溶剂后，用乙酸乙酯进行重结晶得白色固体化合物B，收率93%。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (dt,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dt,J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 3.99
ꢀ–ꢀ
3.69 (m, 2H), 3.59
ꢀ–ꢀ
3.01 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.74
ꢀ–ꢀ
2.52 (m, 2H)。
[0029]实施例2：化合物C的制备
将化合物B（35 mmol），肼基甲酸叔丁酯（42 mmol），HATU（52.5 mmol）本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗癌药中间体的制备方法，其特征是，化合物B在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物C，即抗癌药中间体；反应路线如下：。2.如权利要求1所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯、肼基甲酸异丙酯、肼基甲酸乙酯、肼基甲酸甲酯或苯磺酰肼。3.如权利要求2所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯。4.如权利要求1所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述缩合剂为HATU、DCC、T3P、PyBOP、HBTU、DPPA或EDCI。5.如权利要求1
‑
4任一项所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述化合物B的制备方法为，化合物A在碱存在下，和N
‑
甲基哌嗪反应，得到化合物B，反应路线如下：。6.如权利要求5所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，化合物A和N
‑
甲基哌嗪反...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍军波，卓林胜，
申请(专利权)人：衡阳市中心医院，
类型：发明
国别省市：