一种用于肿瘤治疗的载药水凝胶、其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医用材料技术领域，更具体地，涉及一种用于术后肿瘤治疗的载药水凝胶、其制备方法和应用。通过一锅法将两种反应底物多巴胺和3

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤治疗的载药水凝胶、其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医用材料
，更具体地，涉及一种用于肿瘤治疗的载药水凝胶、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤威胁着人类健康，传统治疗手段如手术切除、化疗和放疗难以达到恶性肿瘤的完全治愈，治疗效果差强人意。手术切除作为恶性肿瘤最主要的临床治疗手段，但常面临术后残余的肿瘤细胞引发肿瘤复发和转移问题。常规临床措施是术后辅助以全身化疗或放疗，但毒性极大，且因患者术后身体虚弱具有使用空窗期。除此之外，术后带来的组织损伤、微环境中细胞的改变以及炎症都会对复发过程起到促进作用，这其中包括血管和组织损伤招募到切除部位的血小板的激活、损伤血管的血管新生以及脂肪等基质细胞的作用都会促进肿瘤的复发和转移。因此，及时清除术后残余肿瘤细胞并结合肿瘤术后微环境的改造是抑制肿瘤术后复发和转移、提高患者生存获益的重要策略。
[0003]原位给药系统是利用可固定于病灶部位的材料进行原位给药的一种治疗手段，具有显著的优越性。原位给药系统通常采用可降解并且生物相容性好的材料作为骨架，对一种或多种药物进行负载，将药物局部释放到靶部位，提高靶部位的药物浓度，同时降低血液及全身组织的药物浓度，在保证治疗效果的同时具有低毒性。这种给药体系一般具有缓释或控释的特性，可以根据手术切除部位特有的微环境进行药物智能精准释放，最大限度的发挥治疗效果、降低副作用。
[0004]水凝胶是一种具有亲水性的三维网状交联结构的高分子网络体系，通常通过共价键或非共价键交联。组成水凝胶的材料可以是多糖类(壳聚糖、透明质酸、明胶)、多肽类(聚(L
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谷氨酸)、丝素蛋白)和聚合物(聚丙烯酰胺和聚乙烯醇)等。根据使用材料和交联方法的不同，水凝胶可具备弹性、韧性、可注射性、粘附性、抗粘连性、导电性、可拉伸性、可塑性和自愈合性等不同的物理特性，满足多种多样的应用需求，从载药系统到组织工程再到可穿戴电子元件，使水凝胶的应用范围越来越广。但是目前单一的水凝胶治疗手段难以取得很好的疗效，所以更加综合的治疗效果具有更好的应用前景。
[0005]脂肪细胞在构成乳房组织的所有细胞类型中所占比例最大，是乳腺癌肿瘤切除微环境中的关键细胞。在乳腺癌肿瘤微环境中，癌症相关脂肪细胞不仅在空间上与癌细胞相邻，而且会与癌细胞串扰，促进肿瘤的复发、进展和转移。研究表明，脂肪细胞不仅作为能量存储细胞，而且作为重要的内分泌细胞，产生多种被称为“脂肪因子”的生物活性分子，如瘦素、脂联素、IL
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6和抵抗素等，通过脂肪因子调节、代谢重编程、微环境重塑和免疫调节等途径参与乳腺癌的增殖、扩散、血管生成、侵袭和转移，但目前通过抑制肿瘤术后微环境中脂肪细胞来预防肿瘤复发和转移的研究较为匮乏。此外，血管生成和重建是肿瘤切除微环境中促进肿瘤生长的一个重要生物学过程。受损血管产生新的血管以运输氧气和养分，从而促进残余肿瘤的快速复发和转移。因此，在杀伤残存肿瘤细胞同时抑制脂肪细胞功能及血管新生，有望抑制手术后的肿瘤复发和转移。
[0006]Met是一种临床常用的抗糖尿病药物，可通过激活AMPK来调节代谢和抑制血管生成。近期研究表明，Met可以通过影响脂肪细胞、减少脂肪因子分泌来重塑脂肪相关的肿瘤微环境，从而延缓肿瘤进展。然而，Met全身给药半衰期短，体内生物利用度低，难以实现预期效果。
[0007]可植入载药平台通过直接植入肿瘤切除部位，可避免患者术后恢复空窗期，并且增加肿瘤切除部位药物积累，延长药物释放时间，降低全身药物副作用，为术后癌症治疗提供了一种具有前景的策略。水凝胶主要由三维大分子网络和大量水组成。生物粘附水凝胶具有孔隙率高、可塑性强、毒性低的特点，同时实现药物可控释放和良好的组织粘附。受贻贝粘附蛋白启发，富含儿茶酚和多巴胺(Dopamine，DA)、没食子酸(Gallic acid，GA)等多酚的粘附水凝胶被应用于伤口敷料、组织工程、柔性装置等领域。然而，如何在肿瘤切除部位高效地从水凝胶中释放药物仍有待改进。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种用于肿瘤治疗的载药水凝胶、其制备方法和应用，通过构建生物相容性良好的水凝胶材料用于化疗药物与肿瘤微环境改造药物的原位给药，以预防肿瘤术后复发和转移。
[0009]为实现上述目的，本专利技术提供了一种用于术后载药的水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
[0010](1)将1
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乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N
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羟基琥珀酰亚胺与透明质酸的水溶液混合搅拌，并保持溶液为弱酸性，对所述透明质酸的羧基进行活化，得到活化的前驱体溶液；
[0011](2)将步骤(1)所述活化的前驱体溶液与3
‑
氨基苯硼酸和盐酸多巴胺混合，在惰性气体保护和弱酸性条件下反应，使所述3
‑
氨基苯硼酸和盐酸多巴胺通过酰胺缩合反应接枝到所述透明质酸的骨架上，得到粗产物；
[0012](3)将步骤(2)所述粗产物在酸性超纯水中进行透析，透析得到的液体调节pH至中性后进行搅拌，利用空气中的氧气使多巴胺氧化聚合，然后冷冻干燥得到用于载药的水凝胶。
[0013]优选地，步骤(1)所述1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基琥珀酰亚胺与透明质酸的质量比为(0.4
‑
0.8)：(0.1
‑
0.5)：1，所述透明质酸的水溶液中透明质酸的质量百分数为0.5
‑
1.5％；步骤(1)所述活化其活化时间为10
‑
40分钟。
[0014]优选地，步骤(2)所述3
‑
氨基苯硼酸和盐酸多巴胺的摩尔比为3:1
‑
1:3，所述盐酸多巴胺与所述透明质酸的质量比为0.28～1.1:1。
[0015]优选地，步骤(2)所述惰性气体为氩气或氮气，所述反应其反应时间为12
‑
36小时。
[0016]优选地，步骤(3)将所述粗产物转移到透析袋中，所述透析袋的截留分子量10000
‑
14000Da；所述搅拌的时间为3
‑
8h；将搅拌产物真空冷冻干燥24
‑
72小时，得到所述用于载药的水凝胶。
[0017]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种所述的制备方法得到的用于抑制肿瘤术后复发和转移的载药水凝胶。
[0018]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种术后载药水凝胶，其包括所述的水凝胶，还
包括抗肿瘤药物和能够改善肿瘤微环境的药物，所述抗肿瘤药物包括阿霉素、紫杉醇和喜树碱中的一种或多种，所述能够改善肿瘤微环境的药物包括二甲双胍和/或阿司匹林。
[0019]按照本专利技术的另一个方面，提供了一种所述的载药水凝胶在制备术后治疗和/或抑制肿瘤的药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于术后载药的水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基琥珀酰亚胺与透明质酸的水溶液混合搅拌，并保持溶液为弱酸性，对所述透明质酸的羧基进行活化，得到活化的前驱体溶液；(2)将步骤(1)所述活化的前驱体溶液与3
‑
氨基苯硼酸和盐酸多巴胺混合，在惰性气体保护和弱酸性条件下反应，使所述3
‑
氨基苯硼酸和盐酸多巴胺通过酰胺缩合反应接枝到所述透明质酸的骨架上，得到粗产物；(3)将步骤(2)所述粗产物在酸性超纯水中进行透析，透析得到的液体调节pH至中性后进行搅拌，利用空气中的氧气使多巴胺氧化聚合，然后冷冻干燥得到用于载药的水凝胶。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基琥珀酰亚胺与透明质酸的质量比为(0.4
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0.8)：(0.1
‑
0.5)：1，所述透明质酸的水溶液中透明质酸的质量百分数为0.5
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1.5％；步骤(1)所述活化其活化时间为10
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【专利技术属性】
技术研发人员：甘璐，李建业，杨祥良，雍土莹，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：