一种电催化合成氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的方法技术

本发明专利技术提供一种电催化合成氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的方法，通式中R1、R2、R3和Ar的定义如说明书所述。该方法的特征在于将通式I所示的异吲哚啉酮类化合物在电催化下，经电解质、氘供体试剂、介质及溶剂混合反应，在合适的电极、电流、温度和时间条件下得到通式II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物和氘代药物。本发明专利技术提供的方法条件温和，绿色环保，经济实用，选择性高，产率和氘代率高，解决了现有技术中使用重金属催化、强碱、高温、溶剂量氘代试剂和底物适用范围有限等问题。底物适用范围有限等问题。底物适用范围有限等问题。

【技术实现步骤摘要】
一种电催化合成氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种电催化合成氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的方法。

技术介绍

[0002]氘(D)是一种稀有、稳定、非放射性的氢同位素，与氕(H)只有一个中子的区别。它在恒星中大量产生，在地球上的天然丰度为海洋中所有天然氢的0.0156％。特别是，同位素标记是一种强大的工具，通过在化学转化过程中将其用作标记物，可以精确监测特定原子。同位素标记的引入也是监测生物活性物质的最有效和侵入性最小的方法之一。
[0003]异吲哚啉酮类化合物广泛存在于天然产物中，是天然产物和药物中一类核心的含氮杂环骨架结构，其独特的内酰胺五元环结构骨架在医药扮演着不可替代的重要作用。异吲哚啉酮类化合物大多具有生物活性，主要有抗肿瘤、抗白血病、抗炎抗菌、抗精神病、抗溃疡、抗催眠、抗焦虑等活性。合成氘标记的药物及其衍生物对于新药的开发具有重要意义。因此，氘代异吲哚啉酮类化合物的制备显得尤为重要，具有较好的发展前景。
[0004]近年来，人们努力开发了一些有效的合成方法构建C
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D键从而得到氘代异吲哚啉酮类化合物。例如，纪顺俊团队(Org.Lett.2021,23,7342
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7347)报道了了Pd催化的邻溴苯甲醛、
t
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BuNC和D2O的三组分反应，以52％的收率得到了75％氘代率的N
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叔丁基异吲哚啉酮，此方法使用了昂贵的Pd金属催化剂且仅有一个实例，产率和氘代率均较差。此外，Beller团队(Angew.Chem.Int.Ed,2011,123,9346
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9350)报道了以Ph2SiD2作为氘源的邻苯二甲酰亚胺的传统化学还原氘代，以50％产率得到氘代N
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甲基异吲哚啉酮。该方法未进一步研究底物适用性且使用了不易得的氘代二苯基硅烷试剂。项金宝团队(Org.Lett.2021,23,2298
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2302)、Baran团队(J.Am.Chem.Soc.2021,143,16580
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16588)和张博团队(Green Chem.2022,24,8386
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8392)分别报道了以EtOD、CD3OD或D2O为氘源的邻苯二甲酰亚胺的电化学还原氘代。这些方法都仅有一个实例且未进一步研究底物适用范围。鉴于异吲哚啉酮类化合物很容易得到，通过H/D交换选择性氘代异吲哚啉酮是最直接和最有效的途径，然而在异吲哚啉酮亚甲基位置的直接氘代策略鲜有报道。2017年，谢晓敏团队(Org.Lett.2017,19,6048
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6051)提出了N
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苯基异吲哚啉酮为原料，以叔丁醇钾为碱，重水为氘源，在1，4
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二氧六环溶液中110℃回流反应得到氘代N
‑
苯基异吲哚啉酮的方法，该方法未进一步研究底物适用性且使用了强碱、高温等苛刻条件。因此发现一种更加简便安全、绿色环保、经济实用的技术来构建多样性的氘代异吲哚啉酮类化合物具有重要意义。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中氘代异吲哚啉酮类化合物和氘代药物的制备方法中使用重金属催化、强碱、高温、溶剂量氘代试剂和底物适用范围有限等问题。
[0006]本专利技术提供一种电催化合成氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的方法，该方法条件温和，绿色环保，经济实用，选择性高，产率和氘代率高。利用这一方法合成了符合通式
II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物。
[0007]上述如通式II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的合成方法，其特征在于：通式I所示的异吲哚啉酮类化合物在电催化下，经电解质、氘供体试剂、介质及溶剂混合反应，在合适的电极、电流、温度和时间条件下得到通式II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物。
[0008][0009]其中：
[0010]通式I和通式II中，R1、R2、R3选自取代或者未取代的烷基或者环烷基、取代或者未取代的杂环基、取代或者未取代的芳基或杂芳基、取代或者未取代的胺基、取代或者未取代的酰基；Ar选自取代或未取代的芳基或杂芳基；R1、R2、R3、Ar所述烷基或者环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、胺基或酰基任选被1、2或3个R取代；
[0011]R选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、烯烃基、炔基、唑烷酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苯并异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、氘、卤素、羰基、酰基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、氰基、胺基、羟基。
[0012]如通式II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物和氘代药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0013]步骤1：将如通式I所示的异吲哚啉酮类化合物加入反应器中；
[0014]步骤2：将电解质加入反应器中；
[0015]步骤3：将介质加入反应器中；
[0016]步骤4：将氘供体试剂加入反应器中；
[0017]步骤5：将溶剂加入反应器中；
[0018]步骤6：将电极插入反应器中；
[0019]步骤7：将混合溶液在合适的电流和温度下电解一定时间后，淬灭反应；
[0020]步骤8：加入有机溶剂萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到如通式II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物。
[0021]优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
[0022]优选地，步骤2中，电解质为四丁基四氟硼酸铵(
n
‑
Bu4NBF4)；
[0023]优选地，步骤3中，介质为四丁基碘化铵(
n
‑
Bu4NI)；
[0024]优选地，步骤4中，氘供体试剂为氘代丙酮(acetone
‑
d6)和氘代乙腈(CD3CN)中的一种；
[0025]优选地，步骤5中，溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)；
[0026]优选地，步骤6中，阳极为石墨棒，阴极为铝棒和锌棒中的一种；
[0027]优选地，步骤7中，电流为5mA、10mA和20mA的一种；
[0028]优选地，步骤8中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到如通式II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物。
[0029]本专利技术的有益效果：
[0030](1)本专利技术使用电催化方法将异吲哚啉酮类化合物转化为氘代异吲哚啉酮类化合物和氘代药物，操作简便，绿色环保，经济实用；
[0031](2)本专利技术方法可以高选择性合成氘代异吲哚啉酮类化合物和氘代药物，目标产物产率和氘代率高，且底物适用范围广。
具体实施方式
[0032]在以下的实施例中将进一步举例说明本专利技术，这些实施例仅用于说明本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。
[0033]实施例1
[0034][0035]将化合物1a(41.8mg,0.2mmol)、DMF(3.0mL)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种电催化合成氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：通式I所示的异吲哚啉酮类化合物在电催化下，经电解质、氘供体试剂、介质及溶剂混合反应，在合适的电极、电流、温度和时间条件下得到通式II所示的氘代异吲哚啉酮类化合物和氘代药物：其中：通式I和通式II中，R1、R2、R3选自取代或者未取代的烷基或者环烷基、取代或者未取代的杂环基、取代或者未取代的芳基或杂芳基、取代或者未取代的胺基、取代或者未取代的酰基；Ar选自取代或未取代的芳基或杂芳基；R1、R2、R3所述烷基或者环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、胺基或酰基任选被1、2或3个R取代；R选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、烯烃基、炔基、唑烷酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苯并异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、氘、卤素、羰基、酰基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、氰基、胺基、羟基。2.根据权利要求1所述的一种电催化合成氘代异吲哚啉酮类化合物、氘代药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：将如通式I所示的异吲哚啉酮类化合物加入反应器中；步骤2：将电解质加入反应器中；步骤3：将介质加入反应器中；步骤4：将氘供体试剂加入反应器中；步骤5：将溶剂加入反应器中；步骤6：将电极插入反应器...

【专利技术属性】
技术研发人员：项金宝，高乾松，郑连友，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：