巩膜变薄治疗用滴眼剂及巩膜变薄治疗剂的筛选方法技术

本发明专利技术的课题为提供探索抑制或治疗巩膜变薄的成分的筛选方法、及滴眼剂，该滴眼剂通过含有该有效成分从而能抑制巩膜过度变薄，其结果可治疗巩膜变薄所伴随的眼后节疾病。本发明专利技术的解决手段是通过含有可同时抑制PERK通路及/或ATF6通路的成分作为有效成分的滴眼剂来解决上述课题。通过可同时抑制PERK通路及/或ATF6通路的成分的筛选方法来解决上述课题，该筛选方法包括：使候选物质接触源自眼的细胞的工序；和以前述细胞中对巩膜变薄造成的影响为指标来选择候选物质的工序。指标来选择候选物质的工序。指标来选择候选物质的工序。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】experimental myopia.Scientific reports 8,2026,doi：10.1038/s41598
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018
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20272
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w(2018).
[0016]非专利文献7：Mori,K.,等人，Oral crocetin administration supp ressed refractive shift and axial elongation in a murine model of l ens
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induced myopia.Scientific reports 9,295,doi：10.1038/s41598
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018
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36576
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w(2019).

技术实现思路

[0017]专利技术所要解决的课题
[0018]近年来，与巩膜变薄(在本说明书中也称为眼球的变形)有关的因子已明确。本申请的专利技术人对该因子组进行认真研究，结果发现UPR(unfolded protein response)基因组参与眼轴伸长(参见专利文献1)。该因子组已知有PERK(PKR
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样内质网激酶)、ATF6(转录激活因子6)、IRE1(Inositol requiring 1)这三种，但尚不清楚如何调控这些因子才能抑制或治疗巩膜变薄。换言之，认为如何控制该基因组在巩膜变薄及伴随眼疾病的治疗策略上是极为决定性且困难的。
[0019]用于解决课题的手段
[0020]本申请的专利技术人研究了模拟成人的巩膜变薄(过度的眼轴伸长)的试验体系，并对小鼠的近视诱导结束后的巩膜变薄的机制、与对该巩膜变薄治疗有效的成分进行了研究。若为这样的成分，则可强烈期待能够抑制巩膜变薄、进而治疗巩膜变薄所伴随的眼疾病。
[0021]本专利技术的目的在于提供探索可抑制成人的重度近视所引起的巩膜变薄的成分的筛选方法，另外，提供可通过利用该筛选方法而得到的有效成分来治疗巩膜变薄及其伴随眼疾病的滴眼剂。
[0022]即，本专利技术为：
[0023][1]巩膜变薄治疗用滴眼剂，其含有PERK(PKRK
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样内质网激酶)通路及/或ATF6(转录激活因子6)通路的抑制剂作为有效成分。
[0024][2]如上述[1]所述的滴眼剂，其中，前述抑制剂为选自由苯基丁酸及其药理学上容许的盐组成的组中的至少1种。
[0025][3]如上述[1]或[2]所述的滴眼剂，其中，前述抑制剂为苯基丁酸钠。
[0026][4]如上述[1]～[3]中任一项所述的滴眼剂，其中，前述抑制剂的含量相对于滴眼剂总量而言为0.01～5质量％。
[0027][5]如上述[1]～[4]中任一项所述的滴眼剂，其中，前述巩膜变薄治疗是对由巩膜变薄所引起的眼后节疾病进行治疗。
[0028][6]如上述[5]所述的滴眼剂，其中，前述眼后节疾病为近视性黄斑变性、近视性脉络膜萎缩、近视性脉络膜新生血管或近视性视神经病变。
[0029][7]巩膜变薄治疗剂的筛选方法，前述筛选方法包括：使候选物质接触源自眼的细胞的工序；和以前述细胞中的PERK及/或ATF6的信号转导系统的蛋白质及/或基因的变化为指标来选择候选物质的工序。
[0030]专利技术效果
[0031]根据本专利技术，可提供探索可抑制巩膜变薄的成分的筛选方法。另外，可提供可通过利用该筛选方法而得到的有效成分来治疗巩膜变薄及其伴随眼疾病的滴眼剂。
附图说明
[0032][图1]为小鼠的近视诱导的说明图，(a)为近视诱导的示意性结构图；(b)为近视诱导小鼠的照片。
[0033][图2]为示出近视诱导在巩膜中诱发眼轴伸长与屈光变化的图表，(a)为小鼠(n＝4)的近视诱导3周的眼轴长度变化(*p<0.05)；(b)为小鼠(n＝4)的近视诱导3周的屈光变化(*p<0.05)。
[0034][图3]为近视诱导后的眼科学及细胞学变化的说明图。(a)为对照眼及近视诱导眼的苏木精及伊红染色，黄色长条表示巩膜的厚度(各组n＝5，比例尺为50μm)。(b)为针对巩膜厚度的测定的说明图，将视神经盘的位置设为“0”，以距视神经盘上方(+)及下方(
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)的距离(400μm、700μm、1000μm、1300μm、1600μm、1900μm、2200μm及2500μm)测定巩膜厚度。(c)为该巩膜厚度测定结果的图表。
[0035][图4]为示出作为UPR基因的PERK通路、ATF6通路、IRE1通路各自的各种抑制剂的说明图。
[0036][图5]为示出对小鼠滴眼PERK通路、ATF6通路、IRE1通路的各种抑制剂而引起的眼轴伸长及屈光变化(近视化)的图表。(a)为示出单独滴眼STF080310(STF)、GSK2656157(GSK)及奈非那韦(NFV)对眼轴伸长造成的影响的图表(各组n＝5)，是与DMSO滴眼NL(＝no lens，无透镜)组比较的结果(*p<0.05)及与STF滴眼NL组或
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30D透镜佩戴组比较的结果(#p<0.05)。(b)为示出单独滴眼STF、GSK及NFV对屈光的近视化造成的影响的结果(各组n＝5)，是与DMSO滴眼NL组比较的结果(*p<0.05)及与STF滴眼NL组或
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30D透镜佩戴组比较的结果(#p<0.05)。(c)为示出并用滴眼STF、GSK及NFV对眼轴伸长造成的影响的结果(各组n＝4)，是与DMSO滴眼NL组比较的结果(*p<0.05)。(d)为示出并用滴眼STF、GSK及NFV对屈光的近视化造成的影响的结果(各组n＝4)，是与DMSO滴眼NL组比较的结果(*p<0.05)。
[0037][图6]为示出与图5不同的抑制剂中的、PERK通路、ATF6通路、IRE1通路的各种抑制剂对小鼠滴眼而引起的眼轴伸长及屈光变化(近视化)的图表。(a)为示出单独滴眼4μ8C、GSK2606414及Ceapin
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A7对眼轴伸长造成的影响的图表(各组n＝5)，是与DMSO滴眼NL(＝no lens)组比较的结果(*p<0.05)及与4μ8C滴眼NL组或
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30D透镜佩戴组比较的结果(#p<0.05)。(b)为示出单独滴眼4μ8C、GSK2606414及Ceapin
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A7对屈光的近视化造成的影响的结果(各组n＝5)，是与DMSO滴眼NL组比较的结果(*p<0.05)及与4μ8C滴眼NL组或
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30D透镜佩戴组比较的结果(#p<0.05)。
[0038][图7]为小鼠的近视诱导诱导出巩膜中的UPR基因表达亢进的图表，通过定量PCR测定在PBS的腹腔注射(PBS)及施予苯基丁酸钠(4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.巩膜变薄治疗用滴眼剂，其含有PERK(PKRK
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样内质网激酶)通路及/或ATF6(转录激活因子6)通路的抑制剂作为有效成分。2.如权利要求1所述的滴眼剂，其中，所述抑制剂为选自由苯基丁酸及其药理学上容许的盐组成的组中的至少1种。3.如权利要求1或2所述的滴眼剂，其中，所述抑制剂为苯基丁酸钠。4.如权利要求1～3中任一项所述的滴眼剂，其中，所述抑制剂的含量相对于滴眼剂总量而言为0.01～5质量％。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：坪田一男，栗原俊英，池田真一，森纪和子，姜效炎，
申请(专利权)人：坪田实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：