一种卡泊三醇杂质及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种卡泊三醇杂质及其制备方法和应用。该卡泊三醇杂质为式II所示化合物。其制备方法包括以下步骤：S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物。本发明专利技术首次公开了所述化合物及其制备方法。该制备方法是一种全新合成路线，具有反应可控、操作简便，对设备要求不高，适用于工业化生产的优点。本发明专利技术对卡泊三醇药品的质量控制具有指导性意义。具有指导性意义。具有指导性意义。

【技术实现步骤摘要】
一种卡泊三醇杂质及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学合成
，尤其涉及一种卡泊三醇杂质及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]卡泊三醇(式Ⅰ所示化合物)是治疗局限性银屑病最有效的非糖皮质激素外用药之一。它是维生素D(VD)的衍生物，与细胞表面VD3受体结合调控细胞内DNA和角蛋白合成，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，从而使银屑病皮肤细胞的增生及分化异常得以纠正。同时调节细胞炎性因子的释放，抑制炎性浸润和增生，起到抗炎作用。目前，卡泊三醇已在美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。
[0003][0004]药物的杂质与药品安全性的关系受多因素影响，大多数药物中的杂质具有潜在的生物活性，部分甚至与药物相互作用从而影响药物的效能和安全性，甚至可能产生毒性作用，因此杂质检查是控制药物质量的一项重要指标。在制备卡泊三醇的过程中也会产生对应的关键杂质，由于药物在制备过程中需要确定所有杂质的化学式和核磁谱图，因此需要合成高纯度的卡泊三醇杂质。

技术实现思路

[0005]研究人员在合成卡泊三醇的过程中，新发现了一种卡泊三醇杂质——(1R，3aR，7aR)
‑1‑
((R)
‑7‑
羟基
‑7‑
甲基辛
‑2‑
基)
‑7‑
甲基八氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
醇(式Ⅱ所示化合物)。目前没有关于该杂质及其合成方法的报道。因此，第一方面，本专利技术公开了一种化合物，为式II所示化合物；
[0006][0007]该化合物即如上所述的新发现的一种卡泊三醇杂质，本专利技术围绕该化合物及其制备方法和应用展开。
[0008]在一些实施方案中，所述化合物的纯度为50％以上，或60％以上，或70％以上，或80％以上，或85％以上，或90％以上，或93％以上，或95％以上。
[0009]在一些实施方案中，所述化合物通过如下制备方法获得，所述制备方法包括以下步骤：
[0010]S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；
[0011]S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；
[0012]S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；
[0013]S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；
[0014][0015][0016]在一些实施方案中，所述Wittig反应的反应溶剂为THF，化合物a溶于THF。
[0017]在一些实施方案中，所述Wittig反应中，强碱选自正丁基锂、苯基锂、乙基锂。
[0018]在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、强碱的摩尔比为1：1～2：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
[0019]在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、强碱的摩尔比为1：1.5：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
[0020]在一些实施方案中，所述加成反应的反应溶剂为甲醇，催化剂为钯碳，反应物为化合物c和氢气。
[0021]在一些实施方案中，所述步骤S2中：化合物c与钯碳的摩尔比为1：0.03～0.06，化合物c与甲醇的质量(g)体积(ml)比为1：10。
[0022]在一些实施方案中，所述步骤S2中：化合物c与钯碳的摩尔比为1：0.05，化合物c与甲醇的质量(g)体积(ml)比为1：10。
[0023]在一些实施方案中，所述水解反应的反应溶剂为THF；所述步骤S3中：化合物d与甲基溴化镁的摩尔比为1：2～3，化合物d与THF的质量(g)体积(ml)比为1：10。
[0024]在一些实施方案中，所述水解反应的反应溶剂为THF；所述步骤S3中：化合物d与甲基溴化镁的摩尔比为1：2.5，化合物d与THF的质量(g)体积(ml)比为1：10。
[0025]在一些实施方案中，所述取代反应的反应溶剂为THF；所述步骤S4中：化合物e与化合物f的摩尔比为1：2～5，化合物e与THF的质量(g)体积(ml)比为1：5。
[0026]在一些实施方案中，所述取代反应的反应溶剂为THF；所述步骤S4中：化合物e与化合物f的摩尔比为1：3，化合物e与THF的质量(g)体积(ml)比为1：5。
[0027]在一些实施方案中，所述步骤S4的后处理包含柱层析，所述柱层析采用的层析液为石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)，其中PE：EA＝(6～2)：1。
[0028]第二方面，本专利技术提供一种如上所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0029]S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；
[0030]S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；
[0031]S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；
[0032]S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；
[0033][0034]在一些实施方案中，所述Wittig反应的反应溶剂为THF，化合物a溶于THF。
[0035]在一些实施方案中，所述Wittig反应中，所述强碱选自正丁基锂、苯基锂、乙基锂。
[0036]在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、所述强碱的摩尔比为1：1～2：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
[0037]在一些实施方案中，所述步骤S1中：化合物a、化合物b、所述强碱的摩尔比为1：1.5：1.5，化合物a与THF的质量(g)体积(ml)比为1：18。
[0038]在一些实施方案中，所述步骤S1具体为：向容器中加入Wittig试剂(4
‑
(乙氧基)
‑4‑
氧代丁基)三苯基溴化膦(化合物b)、THF，氮气置换1～5次(优选3次)，搅拌；将体系降温至
‑
70～
‑
78℃，滴加所述强碱溶液，保温反应20～50min(优选30min)；保温滴加(2S)
‑2‑
((1R,3aR,7aR)
‑4‑
((叔丁基二甲基硅)氧)
‑
7a
‑
甲基八氢
‑
1H
‑
茚
‑1‑
基)丙醛(化合物a)的THF溶液，升温至室温反应1～2h(优选1.5h)；待反应完成，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性，萃取、洗涤、干燥，浓缩得(6R，E)
‑6‑
((1R，3aR，7aR)
‑4‑
((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)
‑7‑
甲基八氢
‑
1H
‑
茚
‑1‑
基)庚
‑4‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，为式II所示化合物；2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物通过如下制备方法获得，所述制备方法包括以下步骤：S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；3.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、Wittig反应：化合物a与化合物b、强碱发生Wittig反应得到化合物c；S2、加成反应：化合物c发生加成反应生成化合物d；S3、水解反应：化合物d在甲基溴化镁作用下发生水解反应生成化合物e；S4、取代反应：化合物e与化合物f发生取代反应生成所述化合物；
4.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述Wittig反应的反应溶剂为THF，，化合物a溶于THF。5.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述Wittig反应中...

【专利技术属性】
技术研发人员：连家均，薛嵩蓝，余家鑫，彭东杰，胡大伟，罗维，吴明明，
申请(专利权)人：上海予君生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：