一种激活OPRM1基因编码的受体的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种激活OPRM1基因编码的受体的多肽及其应用。本发明专利技术利用湖南中晟全肽生化有限公司自制的多肽库通过高通量筛选技术从近7.3万条多肽中找到2条能够在细胞水平激活OPRM1基因编码的受体且作用效果较强的多肽。所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示，为80氨基酸残基，其中第一个氨基酸与第80个氨基酸通过肽键成环。本发明专利技术提供的多肽能够激活μ1受体产生镇痛作用，减少对μ2受体的刺激避免产生不良反应，更优的用于缓解/治疗各种疼痛。更优的用于缓解/治疗各种疼痛。

【技术实现步骤摘要】
一种激活OPRM1基因编码的受体的多肽及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种激活OPRM1基因编码的受体的多肽及其应用。

技术介绍

[0002]疼痛，尤其是慢性疼痛，是一类常见的神经系统性疾病目前世界疼痛大会已将疼痛确认为“第五大生命指征”。疼痛的影响群体广泛，据统计，全球有近20％的成年人受到慢性疼痛的困扰。常见的慢性疼痛包括腰背疼痛、关节炎疼痛、偏头痛以及癌痛等，不仅导致行为能力的减弱或丧失，严重影响人们的身心健康。
[0003]阿片类药物是目前应用最为广泛且高效的镇痛药物，其中包括吗啡、羟考酮、芬太尼等，不同患者对阿片类药物有效镇痛剂量有明显个体差异。阿片类药物的镇痛作用及不良反应主要通过阿片受体(Opioidreceptors)介导，经典阿片受体有μ阿片受体(Muopioidreceptor，MOR)、δ阿片受体(Deltaopioidreceptor，DOR)及κ阿片受体(Kappaopoidreceptor，KOR)，广泛分布在中枢神经系统、外周神经系统和免疫系统，是临床用于治疗疼痛、焦虑等疾病的重要靶标。
[0004]OPRM1基因位于人类6号染色体6q24
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q25位置，长度为96.31kb，包括4个外显子和3个内含子，编码MOR。MOR是目前大多数阿片类药物的主要作用受体，可分为μ1和μ2两种亚型，阿片类药物主要激动μ1受体产生镇痛作用，激动μ2受体产生不良反应。MOR的信号转导主要受G蛋白信号转导调节蛋白(RegulatorsofGproteinsignaling，RGS)、G蛋白偶联受体激酶(Gprotein
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coupledreceptorkinase，GRK)、β
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抑制蛋白(β
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arrestin)等影响。RGS蛋白正向调节MOR与GRK的偶联，这种偶联对于阿片类药物的脊髓水平的镇痛效应起关键作用；而活化MOR下游的β
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arrestin的信号转导途径会产生阿片类药物的不良反应等，如便秘、呼吸抑制等。
[0005]目前现有阿片类药物对μ阿片受体激动无明显选择性,研究发现，OPRM1多态性与阿片类药物镇痛作用有关，以A118G位点关系最为密切，该基因位点突变常导致镇痛疗效、不良反应和阿片耐受出现个体差异，以及阿片成瘾倾向的变化。
[0006]2020年8月美国食品和药物管理局(FDA)批准了一种阿片激动剂Olinvyk(oliceridine)，用于治疗成人中度至重度急性疼痛，具体为疼痛严重到需要静脉注射阿片类药物、替代疗法又不能充分控制疼痛的患者。Olinvyk是Trevena公司开发的一款急性疼痛治疗药物，Olinvyk的活性药物成分为oliceridine，靶向MOR，这是一种首创的(first
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in
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class)静脉镇痛药。oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好。
[0007]专利CN106588899、CN103702561、WO2017063509、WO2012129495公开了MOR激动剂的化合物。
[0008]阿片类药物是目前中重度癌痛镇痛治疗的核心手段，也是其他慢性疼痛的重要镇痛药物。但临床应用中发现，疼痛程度相似的病人，其有效镇痛剂量差异很大，部分病人早
期出现耐受和成瘾，而部分病人并未出现。而多肽药物的主要特点是选择性和特异性更高，作用浓度及副作用更低，同时由于可以化学合成，其生产成本也较低。因此，研发新的激活OPRM1基因编码的受体的多肽镇痛药物治疗疼痛是很重要的。

技术实现思路

[0009]为解决现有技术的不足，本专利技术提供一种激活OPRM1基因编码的受体的多肽及其应用。
[0010]一方面，本专利技术提供一种激活OPRM1基因编码的受体的多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的第一个氨基酸和最后一个氨基酸通过肽键成环。
[0011]进一步地，所述激活OPRM1基因编码的受体的多肽，其特征在于，多肽的长度为80氨基酸，第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。
[0012]进一步地，所述激活OPRM1基因编码的受体的多肽，其特征在于，多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2，具体氨基酸序列如表1所示，第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。
[0013]所述氨基酸序列是利用多肽库通过高通量筛选，从近7.3万条80环肽中找到8条能够在细胞水平激活OPRM1基因编码的受体的多肽。
[0014]表1本专利技术的氨基酸序列
[0015][0016]进一步地，所述激活OPRM1基因编码的受体的多肽，其特征在于，激活的受体为μ1受体和为μ2受体。
[0017]进一步地，所述激活OPRM1基因编码的受体的多肽，其特征在于，激活的受体为μ1受体。
[0018]另一方面，本专利技术提供一种多核苷酸分子，所述多核苷酸分子能够编码SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2多肽分子。
[0019]另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含安全有效量范围内的本专利技术激活OPRM1基因编码的受体的多肽，以及药学上可接受的载体。
[0020]另一方面，本专利技术还提供了所述的本专利技术激活OPRM1基因编码的多肽、多核苷酸分子和药物组合物用于制备缓解/治疗OPRM1基因编码的受体介导的疾病的药物上的应用。
[0021]进一步地，所述OPRM1基因编码的受体介导的疾病为慢性疼痛。
[0022]进一步地，所述慢性疼痛包括腰背疼痛、关节炎疼痛、偏头痛以及癌痛等。
[0023]术语
[0024]除非本文中另外定义，否则本专利申请中所用的科学及技术术语应具有一般本领域技术人员通常所理解的含义。
[0025]本文所用“多肽库”是湖南中晟全肽生化有限公司利用PICT(Peptide Information Compression Technology)专利技术，该技术利用生物学手段对多肽信息进行压缩，可将多个多肽的信息集成进一个多肽，从而实现以相对较小的库容包含较大的多肽信息量；通过PICT技术构建含有近73000条80个氨基酸的环肽库。其具体构建方法可以参见专利CN201580081102.3和专利CN201780089941.9。
[0026]用于本专利技术的方法中的药物组合物可含有任何药学上可接受的赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包覆剂、抗氧化剂、塑化剂、胶凝剂、增稠剂、硬化剂、凝固剂、混悬剂、表面活性剂、保湿剂、载体、稳定剂、以及它们的组合。
[0027]用于本专利技术的方法中的药物组合物可含有任何药学上可接受的载体。举例来说，载体可为液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、或囊封物质、或它们的组合。
[0028]各种实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种激活OPRM1基因编码的受体的多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的第一个氨基酸和最后一个氨基酸通过肽键成环。2.根据权利要求1所述的激活OPRM1基因编码的受体的多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的长度为80氨基酸，第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。3.根据权利要求1所述的激活OPRM1基因编码的受体的多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2，第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。4.根据权利要求1所述的激活OPRM1基因编码的受体的多肽或者其药学上可接受的盐，其特征在于，受体为μ1受体。5.一种多核苷酸分子，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜伟明，王登，刘惠清，王海涛，苗林，王芹芹，杨锦瑞，董须丰，王新波，李向群，
申请(专利权)人：湖南中晟全肽生化有限公司，
类型：发明
国别省市：