本发明专利技术涉及用于治疗胰腺癌并包含核酸复合物作为活性成分的药物组合物，并且更具体地，涉及用于预防或治疗胰腺癌并包含核酸复合物的药物组合物，在该核酸复合物中，具有与KRAS基因结合的序列的生物活性肽核酸与载体肽核酸互补结合。根据本发明专利技术的核酸复合物具有优异的细胞渗透性和细胞内活性，并且可以有效地抑制KRAS基因及其亚型基因的表达，并且因此可用于预防或治疗胰腺癌。可用于预防或治疗胰腺癌。可用于预防或治疗胰腺癌。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗胰腺癌的包括肽核酸复合物的组合物
[0001]本专利技术涉及用于预防或治疗胰腺癌的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的核酸复合物，并且更具体地，涉及用于预防或治疗胰腺癌的药物组合物，该药物组合物包括核酸复合物，其中载体肽核酸与具有能够结合KRAS基因的序列的生物活性肽核酸互补结合。
技术介绍
[0002]胰腺在身体中部位于胃后面，并且长约20cm。胰腺被器官诸如胃、十二指肠、小肠、大肠、肝脏、胆囊和脾等所包围。胰腺具有的总长为约15至20cm，和重约100g，并且分为头部、体部和尾部。胰腺具有分泌分解摄入食物中的碳水化合物、脂肪和蛋白质的消化酶的外分泌功能，以及分泌调节血糖的激素诸如胰岛素和胰高血糖素的内分泌功能。
[0003]胰腺癌是由在胰腺中形成的癌细胞组成的肿瘤块。胰腺癌有数种类型。然而，胰腺癌一般是指“胰腺导管腺癌”，因为胰腺导管腺癌(来源于胰腺导管细胞)占所有胰腺癌的约90％。其他类型的胰腺癌包括囊状癌(囊腺癌)、内分泌肿瘤等。
[0004]胰腺肿瘤包括各种类型，其范围从可以通过手术切除术治疗的良性胰腺肿瘤到预后不良的恶性胰腺肿瘤。其中，最常见的囊状肿瘤(囊肿)可分为浆液性和粘液性囊性肿瘤、导管内乳头状粘液性肿瘤、实体乳头状肿瘤和诸如淋巴上皮囊肿和囊性畸胎瘤的肿瘤。恶性肿瘤可分为胰腺外分泌肿瘤(诸如胰腺导管腺癌、腺泡细胞癌)以及神经内分泌肿瘤。
[0005]胰腺癌没有特定的早期症状，并且因为有诸如食欲或体重下降的症状，但这些症状并不是胰腺癌所独有的，所以很难在早期发现。另外，胰腺的厚度薄至2cm，仅覆盖有一层膜，并且由于其与向小肠提供氧气的肠系膜上动脉以及将从肠中吸收的营养物运送至肝脏的肝门静脉紧密接触，因此在早期容易受到癌症和转移神经束和淋巴结侵袭。尤其是，胰腺癌细胞生长迅速。
[0006]胰腺癌是世界上第14位最常见的癌症，其发病率显著增加，并且在美国胰腺癌是癌症死亡的第4大原因。胰腺癌的常规诊断是必要的，因为胰腺癌没有特定的早期症状，并且在已经发生全身转移后表现出一些临床症状诸如虚弱、食欲不振和体重减轻。
[0007]只有1％至4％的胰腺癌患者在手术后表现出5年生存期，并且预后不良到仅达到5个月的中位存活时间。胰腺癌的治疗主要依赖于抗癌疗法，因为80至90％的胰腺癌患者在诊断时处于治愈性切除不可行的状态。
[0008]手术肿瘤切除术被认为是迄今为止胰腺癌的最佳治疗。然而，即使在手术切除后，转移仍可能发生，并且已知无复发迹象的平均生存期为切除后约212个月。尤其是，胰腺癌通常是在癌症已经有明显地发展并且化疗或放射疗法对此通常无效之后诊断的。
[0009]目前用于治疗胰腺癌的代表性抗癌药物包括吉西他滨(Gemcitabine)和埃罗替尼(Tarceva)。最常用于治疗胰腺癌的吉西他滨于1997年获得FDA批准，并且是一种可用于治疗早期胰腺癌的抗癌药物。吉西他滨是一种核苷类似物，在DNA复制过程中取代胞苷来抑制正常复制，并从而对癌症表现出治疗效果。
[0010]埃罗替尼是一种抑制表皮生长因子受体(EGFR)的口服抗癌药物，其抑制细胞内HER1/EGFR信号转导通路的酪氨酸激酶的活性，以阻断肿瘤细胞的生长，并从而表现出对癌症的治疗效果。众所周知，当埃罗替尼与吉西他滨组合使用时可提高生存率。
[0011]然而，目前已知对胰腺癌有效的几种抗癌药物(包括吉西他滨和埃罗替尼)的治疗效果极低，并且对于化疗的反应率仅为约15％。为了改善患者的预后，迫切需要开发更有效的早期诊断和治疗方法。
[0012]KRAS是在癌细胞的分化、增殖和存活中起重要作用的蛋白质。KRAS突变可能会引起GTP的异常激活，而不是GTP水解为GDP，其导致连续的细胞生长信号转导，并从而导致异常增殖，最终引起癌症(Andrew M.Waters et al.,Cold Spring Harb Perspect Med.8(9),a031435,2018)。
[0013]KRAS蛋白质的过表达主要在实体癌中的胰腺癌患者中发现，并且最常见的KRAS基因突变通常是第12位密码子的突变，并且胰腺癌中最常见的KRAS基因突变是G12D和G12V突变(Kirsten L.et.al.,Trends Biochem Sci.39(2),91
‑
100,2014；Louis Buscail et.al.,Nature Rev Gastroenterol Hepatol 17,153
‑
168,2020)。
[0014]同时，与传统药物不同，核酸药物抑制靶标特异性信使RNA(mRNA)的表达，并且因此正在研究在其中用靶向蛋白质的传统药物治疗是不可行的领域中的核酸药物的用途。由于核酸作为药物的性能和优点，使用核酸的各种临床试验正在进行中，尽管使用基于核酸的治疗剂越来越多，但是使用用于细胞内导入或血脑屏障穿透的载体仍极其有限。
[0015]近来，为了促进药物更安全且更有效地使用，不仅适用于药物的制剂，而且将药物有效递送至体内靶位点的方法也受到关注。尤其是，存在对药物递送系统(DDS)的实际应用的需求，在需要时该药物递送系统有效地将所需量的药物输送到所需的位置。
[0016]在这方面，本专利技术人已经发现，其中生物活性核酸与经修饰为具有净正电荷的载体肽核酸互补结合的核酸复合物具有令人惊讶的改善的细胞渗透性，并且这使得靶基因的表达能够被非常有效地调控，并且提交了关于具有低细胞毒性和改善的细胞渗透性以及调控生物活性核酸的基因表达的能力的新型构建体的专利申请(PCT/KR2017/008636)。另外，本专利技术人对该构建体的功能进行了持续的研究，并开发了有助于内体逃逸的物质，以显著提高生物活性核酸的细胞内活性(KR 10
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2019
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0096148)。
[0017]因此，作为将具有优异细胞渗透性的核酸复合物应用于胰腺癌治疗的加倍努力的结果，本专利技术人已经发现其中靶向KRAS基因的生物活性肽核酸与载体肽核酸互补结合的核酸复合物在预防或治疗胰腺癌中非常有效，并且因此完成了本专利技术。
技术实现思路
[0018]本专利技术的一个目的是提供用于预防或治疗胰腺癌的包括作为活性成分的核酸复合物的药物组合物。
[0019]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种用于预防、改善或治疗胰腺癌的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的细胞渗透性核酸复合物，在该细胞渗透性核酸复合物中，载体肽核酸与靶向KRAS基因的生物活性核酸互补结合。
[0020]另外，本专利技术提供了一种治疗或预防胰腺癌的方法，该方法包括给药细胞渗透性核酸复合物，在该细胞渗透性核酸复合物中，载体肽核酸与靶向KRAS基因的生物活性核酸
互补结合。
[0021]另外，本专利技术提供了细胞渗透性核酸复合物用于预防或治疗胰腺癌的用途，在该细胞渗透性核酸复合物中，载体肽核酸与靶向KRAS基因的生物活性核酸互补结合。
[0022]另外，本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防、改善或治疗胰腺癌的药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的细胞渗透性核酸复合物，在所述细胞渗透性核酸复合物中，载体肽核酸与靶向KRAS基因的生物活性核酸互补结合。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述生物活性肽核酸包括由SEQ ID NO:1、8或9所表示的序列。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述生物活性肽核酸包括由SEQ ID NO:8或9所表示的靶向所述KRAS基因的G12D或G12V突变的序列。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述载体肽核酸包括选自由SEQ ID No：3至6和11至18所表示序列组成的组的序列。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述核酸复合物选自由以下组成的组：(i)包括具有由SEQ ID NO:1所表示的序列的生物活性核酸以及具有由SEQ ID NO:3所表示的序列的载体肽核酸的核酸复合物；(ii)包括具有由SEQ ID NO:1所表示的序列的生物活性核酸以及具有由SEQ ID NO:4所表示的序列的载体肽核酸的核酸复合物；(iii)包括具有由SEQ ID NO:1所表示的序列的生物活性核酸以及具有由SEQ ID NO:5所表示的序列的载体肽核酸的核酸复合物；(iv)包括具有由SEQ ID NO:1所表示的序列的生物活性核酸以及具有由SEQ ID NO:6所表示的序列的载体肽核酸的核酸复合物；(v)包括具有由SEQ ID NO:8所表示的序列的生物活性核酸和具有由SEQ ID NO:11所表示的序列的载体肽核酸的核酸复合物；(vi)包括具有由SEQ ID NO:8所表示的序列的生物活性核酸和具有由SEQ ID NO:12所表示的序列的载体肽核酸的核酸复合物；(vii)包括具有由SEQ ID NO:8所表示的序列...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜宥先，金惠周，柳之娟，朴希卿，
申请(专利权)人：海阳制药，
类型：发明
国别省市：
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