作为VHL抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-N-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物制造技术

本公开涉及1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为VHL抑制剂用于治疗贫血和癌症的1
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)乙酰基)
‑4‑
羟基
‑
N
‑
(苄基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月11日提交的美国临时专利申请第63/112,609号的优先权和权益，该临时专利申请的公开内容以其全文特此以引用方式并入本文。


[0003]本公开涉及包含VHL配体部分的化合物和使用此类化合物作为VHL的配体的方法。本公开进一步涉及本文所述的化合物或其药物组合物预防和/或治疗一系列疾病、疾患和病症的用途。

技术介绍

[0004]E3泛素连接酶(在人中已知有600多种)赋予泛素化底物特异性。存在与这些连接酶结合的已知配体。E3泛素连接酶结合基团(E3LB)是可以结合E3泛素连接酶的肽或小分子。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：X1在每次出现时独立地为H、C1‑
12
烷基或
‑
C(O)
‑
C1‑
12
烷基；R1在每次出现时独立地为C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C3‑
15
环烷基或3元至15元杂环基，其中R1的所述C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C3‑
15
环烷基或3元至15元杂环基独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基、C6‑
20
芳基、
‑
S(O)2‑
C1‑
12
烷基或
‑
C(O)
‑
C1‑
12
烷基取代；L在每次出现时独立地不存在或为C1‑
12
亚烷基，其中L的所述C1‑
12
亚烷基独立地任选地被一个或多个R
t
取代，其中R
t
为C1‑
12
烷基或
‑
C(O)NH2，其中R
t
的所述C1‑
12
烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代；环A在每次出现时独立地为C6‑
20
芳基或C7‑
15
环烷基；R
e
在每次出现时独立地为卤代、C6‑
20
芳基或5元至20元杂芳基，条件是至少一个R
e
为C6‑
20
芳基或包含一个或多个环硫原子的5元至20元杂芳基，其中R
e
的所述C6‑
20
芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基或卤代取代；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；并且Q1和Q2彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C1‑
12
烷基、C3‑
15
环烷基、3元至15元杂环基、C6‑
20
芳基、5元至20元杂芳基、
‑
C(O)
‑
O(R
a
)或
‑
C(O)
‑
N(R
b
)(R
c
)，其中R
a
、R
b
和R
c
各自独立地为H或C1‑
12
烷基，其中Q1或Q2的所述C1‑
12
烷基或C3‑
15
环烷基独立地任选地被一个或多个R
q
取代，其中R
q
为C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C6‑
20
芳基、C1‑
12
烷氧基或其中R
q
的所述C1‑
12
烷基或C1‑
12
烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或
‑
NHC(O)
‑
C1‑
12
烷基取代，或者Q1和Q2与它们所连接的原子一起形成C3‑
15
环烷基、3元至15元杂环基、C6‑
20
芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q1和Q2形成的所述C3‑
15
环烷基、3元至15元杂环基、C6‑
20
芳基或5元至20元杂芳基
独立地任选地被一个或多个R
s
取代，其中R
s
为OH、氰基、卤素、氧代、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CHO、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)NH2、
‑
SH、
‑
SO2C1‑
12
烷基、
‑
SO2NH2或C1‑
12
烷基，其中R
s
的所述C1‑
12
烷基进一步任选地被一个或多个卤代、氰基或OH取代，条件是所述式(I)化合物或其药用盐不是(2S,4R)
‑1‑
((S)
‑2‑
(4
‑
环丙基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苄基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中L在每次出现时独立地为C1‑6亚烷基，其中L的所述C1‑6亚烷基独立地任选地被一个或多个R
t
取代，其中R
t
为C1‑6烷基或
‑
C(O)NH2，其中R
t
的所述C1‑6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中环A在每次出现时独立地为C6‑
20
芳基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为1，并且R
e
在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R
e
的所述5元至20元杂芳基包含一个或多个环硫原子并且独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基取代。5.根据权利要求4所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
e
在每次出现时独立地为5元杂芳基，其中R
e
的所述5元杂芳基包含一个或多个环硫原子并且独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基取代。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IA)化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。7.根据权利要求6所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IA)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IB)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。9.根据权利要求8所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IB)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：盐，其中所述式(IB)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IC)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。11.根据权利要求10所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IC)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n为1，并且R
e
在每次出现时独立地为C6‑
20
芳基，其中R
e
的所述C6‑
20
芳基独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基或卤代取代。13.根据权利要求9所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
e
在每次出现时独立地为苯基，其中R
e
的所述苯基独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基或卤代取代。14.根据权利要求1至3、12和13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(ID)化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。15.根据权利要求14所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(ID)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。16.根据权利要求1至3、12和13中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IE)化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。17.根据权利要求16所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(IE)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。18.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中：L在每次出现时独立地不存在，并且环A在每次出现时独立地为C7‑
15
环烷基。19.根据权利要求1或权利要求18所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中n在每次出现时独立地为1，并且R
e
在每次出现时独立地为5元至20元杂芳基，其中R
e
的所述5元至20元杂芳基包含一个或多个环硫原子并且独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基取代。20.根据权利要求19所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中R
e
在每次出现时独立地为5元杂芳基，其中R
e
的所述5元杂芳基包含一个或多个环硫原子并且独立地任选地被一个或多个C1‑
12
烷基取代。21.根据权利要求1和18至20中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中所述式(I)化合物为式(IF)化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。22.根据权利要求21所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药
用盐，其中所述式(IF)化合物为选自由以下项组成的组的化合物：或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1和Q2彼此独立地并且在每次出现时独立地为H、卤代、氰基、C1‑
12
烷基、C3‑
15
环烷基、3元至15元杂环基、C6‑
20
芳基、5元至20元杂芳基、
‑
C(O)
‑
O(R
a
)或
‑
C(O)
‑
N(R
b
)(R
c
)，其中R
a
、R
b
和R
c
各自独立地为H或C1‑
12
烷基，其中Q1或Q2的所述C1‑
12
烷基或C3‑
15
环烷基独立地任选地被一个或多个R
q
取代，其中R
q
为C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C6‑
20
芳基、C1‑
12
烷氧基或其中R
q
的所述C1‑
12
烷基或C1‑
12
烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或
‑
NHC(O)
‑
C1‑
12
烷基取代。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为C3‑
15
环烷基，其中Q1的所述C3‑
15
环烷基任选地被一个或多个R
q
取代，其中R
q
独立地为C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C6‑
20
芳基、C1‑
12
烷氧基或其中R
q
的所述C1‑
12
烷基或C1‑
12
烷氧基独立地进一步任选地被一个或多个卤代或
‑
NHC(O)
‑
C1‑
12
烷基取代。25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为未经取代的C3‑
15
环烷基。26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1为未经取代的环丙基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q2为H。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述任一者的药用盐，其中Q1和Q2与它们所连接的原子一起形成C3‑
15
环烷基、3元至15元杂环基、C6‑
20
芳基或5元至20元杂芳基，其中由Q1和Q2形成的所述C3‑
15
环烷基、3元至15元杂环基、C6‑
20
芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被一个或多个R
s
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：