【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗视网膜疾病的双特异性适配体组合物
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请与2020年4月6日提交的美国临时申请第63/005,629号相关,并要求其权益。出于所有目的,该临时申请通过引用整体并入本文。
[0003]本文公开了双特异性适配体、包含其的药物组合物以及使用双特异性适配体和药物组合物治疗视网膜疾病的方法。还公开了制造此类双特异性适配体和药物组合物的方法。
技术介绍
[0004]湿性老年性黄斑变性(wAMD)影响超过170万美国人,每年诊断出约有20万个新的湿性AMD病例(国家眼科研究所(National Eye Institute))。抗VEGF疗法()是标准的治疗方法,通常能带来显著的视觉增益。不幸的是,并不是所有的患者都能完全反应,接受治疗的患者中多达25
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75%仍然有持续性的视网膜积液(Wells等人Ophthalmology 123,1351
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1359(2016);Group,C.R.,New England Journal of Medicine 364,1897
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1908(2011);Heier等人Ophthalmology 119,2537
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2548(2012))。与干性/正常视网膜患者相比,持续性的视网膜积液与更差的长期视觉结果相关(Sharma,S.等人Ophthalmology 123,865
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875(2016);Brown等人,Retina 33,23 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种双特异性核糖核酸(RNA)适配体,其包含式I:X1‑
(适配体1)
‑
X2‑
(接头)
‑
Y1‑
(适配体2)
‑
Y2‑
invdT式I其中双特异性RNA适配体包含至少一个表1所示的核苷酸序列、或至少一个与表1所示的核苷酸序列具有至少约70%同一性的核苷酸序列。2.根据权利要求1所述的双特异性RNA适配体,其中适配体1和适配体2各包含核苷酸序列,其选自表1所示核苷酸序列,或各包含至少一个与表1所示的核苷酸序列具有至少约70%同一性的核苷酸序列。3.根据权利要求1至2所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体的流体动力学半径超过约10nm。4.根据权利要求1至3所述的双特异性RNA适配体,其中适配体1包含选自SEQ ID NO:1
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54的核苷酸序列,以及适配体2包含不同于选自SEQ ID NO:1
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54的核苷酸序列。5.根据权利要求1至4所述的双特异性RNA适配体,其中适配体1和适配体2分别在约30至约40个核苷酸长之间。6.根据权利要求1所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体特异性地结合血管内皮生长因子(VEGF)(或其同种型)和白介素8(IL8)。7.根据权利要求6所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体将VEGF(或其同种型)和IL8的功能抑制了约90%至约100%的量之间。8.根据权利要求7所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体将VEGF(或其同种型)和IL8的功能抑制了约95%或更多的量。9.根据权利要求1所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体结合VEGF(或其同种型)和IL8,其结合亲和力在约250pM至约20pM之间。10.根据权利要求9所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体结合VEGF(或其同种型)和IL8,其结合亲和力在约500nM至约10pM之间。11.根据权利要求9所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体结合VEGF(或其同种型)和IL8,其结合亲和力在约750nM至约1pM之间。12.根据权利要求9所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体具有选自约250nM、约300nM、约350nM、约400nM、约450nM、约500nM、约550nM、约600nM、约650nM、约700nM、约750nM或约800nM、约850nM、约900nM、约950nM或约1pM的结合亲和力。13.根据权利要求1所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体特异性地结合VEGF(或其同种型)和血管生成素2(Ang2)。14.根据权利要求13所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体将VEGF(或其同种型)和Ang2的功能抑制了约90%至约100%的量之间。15.根据权利要求13所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体将VEGF(或其同种型)和Ang2的功能抑制约95%或更多的量。16.根据权利要求13所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体结合VEGF(或其同种型)和Ang2,其结合亲和力在约250pM至约10pM之间。17.根据权利要求16所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体具有在约500nM至约5pM之间的结合亲和力。
18.根据权利要求16所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体具有选自约250nM、约300nM、约350nM、约400nM、约450nM、约500nM、约550nM、约600nM、约650nM、约700nM、约750nM或约800nM、约850nM、约900nM、约950nM或约1pM的结合亲和力。在一个实施方案中,所述双特异性RNA适配体具有小于约10pM,小于约5pM,或小于约1pM的结合亲和力。19.根据权利要求1所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体特异性地结合IL8和Ang2。20.根据权利要求19所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体将IL8和Ang2的功能抑制了约90%至约100%的量之间。21.根据权利要求19所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体将IL8和Ang2的功能抑制了约95%或更多的量。22.根据权利要求19所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体具有超过约10pM的结合亲和力。23.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中X1包含0至5个之间的核苷酸,其中所述核苷酸与X2的核苷酸互补。24.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中Y1包含0至5个之间的核苷酸,其与Y2的核苷酸互补。25.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中所述接头是包含0至20个之间的核苷酸的核苷酸接头。26.根据权利要求25所述的双特异性RNA适配体,其中所述核苷酸接头包含一个或多个2'O
‑
甲基(2'OMe)尿苷(U)残基。27.根据权利要求25所述的双特异性RNA适配体,其中所述核苷酸接头包含五个或更多个2'O
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甲基(2'OMe)尿苷(U)残基。28.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中所述接头是表2所示的非核苷酸接头。29.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中所述接头是包含硫醇反应性部分(例如,马来酰亚胺)和胺反应性部分的异双功能接头。30.根据权利要求1至29所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体用聚乙二醇(PEG)修饰。31.根据权利要求30所述的双特异性RNA适配体,其中所述聚乙二醇与所述双特异性RNA适配体偶联。32.根据权利要求30所述的双特异性RNA适配体,其中所述聚乙二醇与第二接头偶联,其中所述第二接头偶联至所述双特异性适配体。33.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中在所述双特异性RNA适配体的3'
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端引入倒置的脱氧胸苷(invdT)。34.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体用一种或多种附加治疗剂修饰。35.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中所述双特异性RNA适配体的一个或多个核苷酸被化学修饰。36.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中所述一个或多个化学修饰的核苷
酸选自2
’
氟(2'F)鸟苷、2'OMe鸟苷、2'OMe腺苷、2'OMe胞嘧啶、2'OMe尿苷及其组合。37.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中与具有未修饰核苷酸的相同双特异性RNA适配体相比,所述一种或多种化学修饰产生一种或多种改进的特性,其选自体内稳定性、对降解的稳定性、对其目标的结合亲和力和/或改进的递送特性。38.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中所述一种或多种化学修饰导致体内稳定性的改善,以及其中所述非聚乙二醇化的双特异性RNA适配体的Omen半衰期大于约10小时或更长。39.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中所述一种或多种化学修饰导致体内稳定性的改善,以及其中所述非聚乙二醇化的双特异性RNA适配体的半衰期在约10至约100小时之间。40.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中所述一种或多种化学修饰导致体内稳定性的改善,以及其中所述非聚乙二醇化的双特异性适配体的半衰期在约300至约700小时之间。41.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中所述一种或多种化学修饰导致体内稳定性的改善,以及其中所述非聚乙二醇化的适配体的半衰期在约400至约700小时之间。42.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中与具有含有未修饰核苷酸的结合部分的双特异性RNA适配体相比,所述一种或多种化学修饰增强结合部分对目标分子的亲和力和特异性。43.根据权利要求35所述的双特异性RNA适配体,其中所述一种或多种化学修饰为双特异性适配体提供额外的电荷、极化性、疏水性、氢键合、静电相互作用和功能性。44.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中适配体1包含VEGF适配体285,并且适配体2包含IL8适配体269。45.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中适配体1包含VEGF适配体285,并且适配体2包含IL8适配体248。46.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中适配体1包含VEGF适配体481,并且适配体2包含IL8适配体269。47.根据权利要求1至5所述的双特异性RNA适配体,其中适配体1包含VEGF适配体481,并且适配体2包含IL8适配体248。48.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员:R,
申请(专利权)人:戴福医疗有限责任公司,
类型:发明
国别省市:
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