作为用于治疗癌症的YAP/TAZ-TEAD激活抑制剂的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的式(Ia)化合物，所述化合物用作药物，更特别是用于预防或治疗由YAP/TAZ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗癌症的YAP/TAZ
‑
TEAD激活抑制剂的1,2,3,4
‑
四氢喹啉衍生物


[0001]本公开涉及新颖化合物。本公开还涉及所述化合物用作药物，更特别是用于预防或治疗由YAP/TAZ
‑
TEAD转录活性介导的疾病，例如用于预防或治疗癌症或纤维化。本文还公开了用于预防或治疗所述疾病的方法，所述方法包括使用所述新颖化合物。
[0002]本公开另外涉及所述新颖化合物的药物组合物或组合制剂以及所述组合物或制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗由YAP/TAZ
‑
TEAD转录活性介导的疾病，例如用于预防或治疗癌症或纤维化。本文还公开了用于制备所述化合物的方法。

技术介绍

[0003]Hippo信号传导经由使YAP/TAZ
‑
TEAD转录复合物失活对于限制器官大小至关重要。在若干侵袭性实体癌中，Hippo信号传导经由编码上游调控剂的基因(例如NF2、MST1/2或LATS1/2)的功能丧失型突变或缺失而失活，从而释放组成型YAP/TAZ
‑
TEAD转录活性，导致肿瘤无节制生长和转移。YAP/TAZ
‑
TEAD基因敲除、基因敲低或药理学失活足以损害YAP/TAZ依赖性肿瘤生成。经由靶向破坏YAP/TAZ
‑
TEAD蛋白
‑
蛋白相互作用界面或经由TEAD的别位自棕榈酰化口袋，可使YAP/TAZ
‑
TEAD复合物在药理学上失活。
[0004]Hippo通路的主要生理功能是限制成人组织中的组织生长并调节发育器官中的细胞增殖、分化和迁移。Hippo通路的核心由激酶级联、转录共激活剂和DNA结合伴侣组成。在哺乳动物中，Ste20样激酶MST1/2(果蝇(Drosophila)Hippo的同源物)磷酸化并激活大肿瘤抑制子1/2(LATS1/2)。NF2是核心Hippo激酶的支架，其通过将MST1/2栓系至LATS1/2来促进LATS1/2激活(Lallemand等人,2003,Genes Dev 17,1090
‑
1100；Yin等人,2013,Dev Cell 19,27
‑
38)。LATS激酶进而将通过14
‑3‑
3胞质隔离(cytoplasmic sequestration)和β
‑
TRCP E3连接酶诱导的泛素介导的降解，使以下两种高度同源的转录共激活剂磷酸化并失活：Yes相关蛋白(YAP)和具有PDZ结合基序的转录共激活剂(TAZ)。当Hippo通路无活性时，YAP和TAZ在细胞核中易位以结合至TEAD转录因子家族，从而诱导特异性标志的表达，促进基质重塑、细胞增殖、存活和迁移。TEAD1
‑
4也可结合至细胞核中的VGLL4并用作转录阻遏物。VGLL4在结构上与YAP/TAZ无关，但基于TEAD上的部分重叠结合位点与YAP/TAZ竞争(Johnson和Halder,2014,Nat Rev Drug Discov 13,63
‑
79)。
[0005]TEAD是心脏生成、肌生成以及神经脊、脊索和滋养外胚层发育所需的进化保守蛋白。在哺乳动物中，存在编码TEAD家族的四个同源成员的四个基因，命名为TEAD1
‑
4。每个TEAD基因具有独特但不相互排斥的表达模式。所有TEAD家族成员都由YAP/TAZ控制。
[0006]在果蝇中，由于细胞增殖失调和凋亡抗性，Hippo或Warts激酶(在哺乳动物中为MST1/2或LATS1/2)功能的丧失、或Yorkie(YAP和TAZ的果蝇同源物)的过表达导致外皮急剧过度生长，从而导致器官大小增加。在小鼠中，YAP过表达、MST1/2或LATS1/2激酶活性丧失、或NF2丢失会导致TEAD靶基因上调和前驱细胞扩增，从而导致肝脏和心脏过度生长，并且最终在肝脏、小肠和皮肤中形成癌症。相反，YAP中位置94的丝氨酸至丙氨酸突变(无法结合至
TEAD)并非致癌的(Zhao等人,2008,Genes Dev 22,1962
‑
1971)。同样，无法结合DNA的显性阴性TEAD突变体克服YAP驱动的肝肿瘤生成。另外，Yap的杂合性丢失极大地抑制NF2突变体肝癌(Zhang等人,2010,Dev Cell 19,27
‑
38)。最后，在这些模型中，抑制YAP
‑
TEAD关联的小分子维替泊芬(verteporfin)显著抑制YAP的致癌活性(Liu
‑
Chittenden等人,2012,Genes Dev 26,1300
‑
1305)。
[0007]在包括肝癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌和卵巢癌在内的许多人类实体恶性病中，已报道YAP1(编码YAP)和WWTR1(编码TAZ)的基因扩增以及YAP/TAZ的组成型核定位，并且YAP/TAZ促进若干重要癌细胞表型的获得，例如增殖、凋亡抗性、侵袭和免疫抑制(例如通过吸引骨髓源性抑制细胞(Wang等人,2016,Cancer Discov 6,80
‑
95))。另外，已在包括室管膜瘤、血管癌、宫颈癌和汗孔癌在内的若干癌症类型中鉴定出与YAP1的基因融合，这导致YAP
‑
TEAD的组成型激活，并且在小鼠中是致癌的(Szulzewsky等人,2020,Genes Dev 34:1
‑
14)。另外，在靶向和全基因组测序研究中已发现与各种癌症类型相关的Hippo通路组分的若干种系或体细胞突变。最佳研究实例是在神经纤维瘤病中高频突变的NF2基因座。在神经鞘瘤中还常观察到NF2和LATS2丢失。通常(约占所有病例的70％)与经由NF2、LATS1/2、MST1/2或SAV1的遗传失活而组成型激活YAP
‑
TEAD相关的另一种肿瘤类型是恶性间皮瘤(Bueno等人,2016,Nat Genet 48,407
‑
416。)。最新研究表明，具有NF2功能丧失型突变的若干间皮瘤细胞系展现YAP磷酸化减少和YAP
‑
TEAD报告基因活性增加。NF2突变体间皮瘤细胞系(而非WT间皮瘤)的YAP
‑
TEAD转录和活力对YAP siRNA(可通过过表达siRNA抗性YAP来拯救的效应)和对使用YAP拮抗剂维替泊芬治疗敏感(Zhang等人,2017,J Cell Mol Med 21:2663
‑
2676)。
[0008]细胞核YAP也已成为WNT依赖性结肠直肠肿瘤生成的关键调介剂。YAP
‑
TEAD介导的参与增殖和干细胞更新的基因的转录与WNT驱动的β
‑
连环蛋白协同作用，并且在APC(腺瘤性结肠息肉)失活后，YAP为腺瘤的形成所必需(Azzolin等人,2014Cell 158,157
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(Ia)化合物或其异构体(优选地立体异构体或互变异构体)、溶剂化物、盐(优选地药学上可接受的盐)或前药，优选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
‑
E选自(5元)杂环，其可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、三氟甲基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
CONH2、
‑
CONHC1‑6烷基、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NHC1‑6烷基、
‑
SO2N(C1‑6烷基)2、
‑
S(O)(NH)C1
‑
6烷基、
‑
S(O)(NC1
‑
6烷基)C1
‑
6烷基、
‑
S(NH)(NH)C1
‑
6烷基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；和
‑
(CR
10a
R
10b
)
n
‑
NR1R2；
‑
n选自0、1和2；
‑
m选自0和1；
‑
每个代表任选的双键，其中最多3个同时是双键；
‑
R1选自C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；
‑
C(O)H；
‑
C(O)R3；
‑
C(O)OR4；
‑
C(O)NR5R6；
‑
S(O)2R
3a
；
‑
S(O)R
4a
；
‑
S(O)2NR
5a
R
6a
；
‑
S(O)(NR
5a
)R
4a
；
‑
S(NR
5a
)(NR
6a
)R
3a
；和
‑
P(O)R
5b
R
6b
；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基和所述C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、三氟甲基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
CONH2、
‑
CONHC1‑6烷基、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NHC1‑6烷基、
‑
SO2N(C1‑6烷基)2、
‑
S(O)(NH)C1‑6烷基、
‑
S(O)(NC1‑6烷基)C1‑6烷基、
‑
S(NH)(NH)C1‑6烷基、
‑
S(O)(NH)C1
‑
6烷基、
‑
S(O)(NC1
‑
6烷基)C1
‑
6烷基、
‑
S(O)2OH、
‑
S(NH)(NH)C1
‑
6烷基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
R2选自氢；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；和C1‑6杂烷基；
‑
R1和R2可一起形成(4元、5元、6元或7元)杂环，其可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、三氟甲基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
CONH2、
‑
CONHC1‑6烷基、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NHC1‑6烷基、
‑
SO2N(C1‑6烷基)2、
‑
S(O)(NH)C1
‑
6烷基、
‑
S(O)(NC1
‑
6烷基)C1
‑
6烷基、
‑
S(NH)(NH)C1
‑
6烷基、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
每个R3和R
3a
独立地选自羟基；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；和C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基和所述C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH；NH2；
‑
NH烷基和
‑
N(烷基)2；
‑
每个R4和R
4a
独立地选自C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；和C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基和所述C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH；NH2；
‑
NH烷基和
‑
N(烷基)2；
‑
每个R5、R
5a
、R
5b
、R6、R
6a
和R
6b
独立地选自氢；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；和C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基和所述C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH；NH2；
‑
NH烷基和
‑
N(烷基)2；并且其中每个R5和R6或R
5a
和R
6a
可一起形成(4元、5元、6元或7元)杂环，其可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH；NH2；
‑
NH烷基和
‑
N(烷基)2；
‑
环A选自芳基；杂芳基；C3‑9环烷基；和杂环；其中所述芳基、所述杂芳基、所述C3‑9环烷基和所述杂环被一个或多个R7取代；
‑
每个R7独立地选自卤素；羟基；硫氢基；＝O；＝S；
‑
OZ1；
‑
SZ1；
‑
SCF3；
‑
SF5；
‑
CF3；
‑
OCF3；
‑
CHF2；
‑
OCHF2；
‑
NZ3Z4；
‑
NZ3C(O)Z1；氰基；
‑
C(O)Z2；
‑‑
C(O)OZ1；
‑
C(O)NZ3Z4；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；芳基；杂芳基；杂环；芳基C1‑6烷基；芳基C2‑6烯基；芳基炔基；芳基C1‑6杂烷基；芳基C2‑6杂烯基；芳基C2‑6杂炔基；杂芳基C1‑6烷基；杂芳基C2‑6烯基；杂芳基C2‑6炔基；杂芳基C1‑6杂烷基；杂芳基C2‑6杂烯基；杂芳基C2‑6杂炔基；杂环
‑
C1‑6烷基；杂环
‑
C2‑6烯基；杂环
‑
C2‑6炔基；杂环
‑
C1‑6杂烷基；杂环
‑
C2‑6杂烯基；和杂环
‑
C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基、所述C2‑6杂炔基、所述芳基、所述杂芳基、所述杂环、所述芳基C1‑6烷基、所述芳基C2‑6烯基、所述芳基炔基、所述芳基C1‑6杂烷基、所述芳基C2‑6杂烯基、所述芳基C2‑6杂炔基、所述杂芳基C1‑6烷基、所述杂芳基C2‑6烯基、所述杂芳基C2‑6炔基、所述杂芳基C1‑6杂烷基、所述杂芳基C2‑6杂烯基、所述杂芳基C2‑6杂炔基、所述杂环
‑
C1‑6烷基、所述杂环
‑
C2‑6烯基、所述杂环
‑
C2‑6炔基、所述杂环
‑
C1‑6杂烷基、所述杂环
‑
C2‑6杂烯基和所述杂环
‑
C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、
＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2；
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
X1选自CR8；N；和NR
8a
；其中当X2和/或X4是C＝O或C＝S时，X1仅可为NR
8a
；
‑
X2选自CR9；N；和NR
9a
；其中当X1和/或X3是C＝O或C
‑
SH时，X2仅可为NR
9a
；
‑
X3选自CH；和N；
‑
X4选自CH；和N；
‑
X5选自
‑
S(＝O)2‑
；
‑
C(＝O)
‑
；和
‑
CH2‑
；
‑
每个R
10a
独立地选自氢；和C1‑4烷基；
‑
每个R
10b
独立地选自氢；和C1‑4烷基其中所述烷基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2；
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；其中X1、X2、X3和X4中的最多2者可同时为N(分别地，对于X1选自N和NR
8a
，对于X2选自N和NR
9a
，对于X3选自N，并且对于X4选自N)；
‑
条件是R8和R9中的至少一者不为氢，每个R8和R9独立地选自氢；卤素；羟基；硫氢基；＝O；＝S；
‑
OZ
1a
；
‑
SZ
1a
；
‑
SCF3；
‑
SF5；
‑
S(O)Z
1a
；
‑
S(O)(NZ
3a
)Z
1a
；
‑
S(NZ
3a
)(NZ
3a
)Z
1a
；
‑
S(O)2Z
2a
；
‑
S(O)2NZ
3a
Z
4a
；
‑
CF3；
‑
OCF3；
‑
CHF2；
‑
OCHF2；硝基；
‑
NZ
3a
Z
4a
；
‑
NZ
3a
S(O)2Z
1a
；
‑
NZ
3a
C(O)Z
1a
；
‑
NZ
3a
C(O)NZ
3a
Z
4a
；氰基；
‑
C(O)Z
2a
；
‑
C(O)OZ
1a
；
‑
C(O)NZ
3a
Z
4a
；
‑
C(O)H；
‑
P(O)Z
3a
Z
4a
；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；芳基；杂芳基；杂环；芳基C1‑6烷基；芳基C2‑6烯基；芳基C2‑6炔基；芳基C1‑6杂烷基；芳基C2‑6杂烯基；芳基C2‑6杂炔基；杂芳基C1‑6烷基；杂芳基C2‑6烯基；杂芳基C2‑6炔基；杂芳基C1‑6杂烷基；杂芳基C2‑6杂烯基；杂芳基C2‑6杂炔基；杂环
‑
C1‑6烷基；杂环
‑
C2‑6烯基；杂环
‑
C2‑6炔基；杂环
‑
C1‑6杂烷基；杂环
‑
C2‑6杂烯基；和杂环
‑
C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基、所述C2‑6杂炔基、所述芳基、所述杂芳基、所述杂环、所述芳基C1‑6烷基、所述芳基C2‑6烯基、所述芳基炔基、所述芳基C1‑6杂烷基、所述芳基C2‑6杂烯基、所述芳基C2‑6杂炔基、所述杂芳基C1‑6烷基、所述杂芳基C2‑6烯基、所述杂芳基C2‑6炔基、所述杂芳基C1‑6杂烷基、所述杂芳基C2‑6杂烯基、所述杂芳基C2‑6杂炔基、所述杂环
‑
C1‑6烷基、所述杂环
‑
C2‑6烯基、所述杂环
‑
C2‑6炔基、所述杂环
‑
C1‑6杂烷基、所述杂环
‑
C2‑6杂烯基和所述杂环
‑
C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2；
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
每个R
8a
和R
9a
独立地选自氢；羟基；硫氢基；
‑
OZ
1a
；
‑
SZ
1a
；
‑
SCF3；
‑
SF5；
‑
S(O)Z
1a
；
‑
S(O)(NZ
3a
)Z
1a
；
‑
S(NZ
3a
)(NZ
3a
)Z
1a
；
‑
S(O)2Z
2a
；
‑
S(O)2NZ
3a
Z
4a
；
‑
CF3；
‑
OCF3；
‑
CHF2；
‑
OCHF2；硝基；
‑
NZ
3a
Z
4a
；
‑
NZ
3a
S(O)2Z
2a
；
‑
NZ
3a
C(O)Z
1a
；
‑
NZ
3a
C(O)NZ
3a
Z
4a
；氰基；
‑
C(O)Z
2a
；
‑
C(O)OZ
1a
；
‑
C(O)NZ
3a
Z
4a
；
‑
C(O)H；
‑
P(O)Z
3a
Z
4a
；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；芳基；杂芳基；杂环；芳基C1‑6烷基；芳基C2‑6烯基；芳基C2‑6炔基；芳基C1‑6杂烷基；芳基C2‑6杂烯基；芳基C2‑6杂炔基；杂芳基C1‑6烷基；杂芳基C2‑6烯基；杂芳基C2‑6炔基；杂芳基C1‑6杂烷基；杂芳基C2‑6杂烯基；杂芳基C2‑6杂炔基；杂环
‑
C1‑6烷基；杂环
‑
C2‑6烯基；杂环
‑
C2‑6炔基；杂环
‑
C1‑6杂烷基；杂环
‑
C2‑6杂烯基；和杂环
‑
C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C2‑6炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基、所述C2‑6杂炔基、所述芳基、所述杂芳基、所述杂环、所述芳基C1‑6烷基、所述芳基C2‑6烯基、所述芳基炔基、所述芳基C1‑6杂烷基、所述芳基C2‑6杂烯基、所述芳基C2‑6杂炔基、所述杂芳基C1‑6烷基、所述杂芳基C2‑6烯基、所述杂芳基C2‑6炔基、所述杂芳基C1‑6杂烷基、所述杂芳基C2‑6杂烯基、所述杂芳基C2‑6杂炔基、所述杂环
‑
C1‑6烷基、所述杂环
‑
C2‑6烯基、所述杂环
‑
C2‑6炔基、所述杂环
‑
C1‑6杂烷基、所述杂环
‑
C2‑6杂烯基和所述杂环
‑
C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2；
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
每个Z1和Z
1a
独立地选自C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；芳基；杂芳基；杂环；芳基C1‑6烷基；芳基C2‑6烯基；芳基C2‑6炔基；芳基C1‑6杂烷基；芳基C2‑6杂烯基；芳基C2‑6杂炔基；杂芳基C1‑6烷基；杂芳基C2‑6烯基；杂芳基C2‑6炔基；杂芳基C1‑6杂烷基；杂芳基C2‑6杂烯基；杂芳基C2‑6杂炔基；杂环
‑
C1‑6烷基；杂环
‑
C2‑6烯基；杂环
‑
C2‑6炔基；杂环
‑
C1‑6杂烷基；杂环
‑
C2‑6杂烯基；和杂环
‑
C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基、所述C2‑6杂炔基、所述芳基、所述杂芳基、所述杂环、所述芳基C1‑6烷基、所述芳基C2‑6烯基、所述芳基C2‑6炔基、所述芳基C1‑6杂烷基、所述芳基C2‑6杂烯基、所述芳基C2‑6杂炔基、所述杂芳基C1‑6烷基、所述杂芳基C2‑6烯基、所述杂芳基C2‑6炔基、所述杂芳基C1‑6杂烷基、所述杂芳基C2‑6杂烯基、所述杂芳基C2‑6杂炔基、所述杂环
‑
C1‑6烷基、所述杂环
‑
C2‑6烯基、所述杂环
‑
C2‑6炔基、所述杂环
‑
C1‑6杂烷基、所述杂环
‑
C2‑6杂烯基和所述杂环
‑
C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2；
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
NH2、
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
每个Z2和Z
2a
独立地选自羟基；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；芳基；杂芳基；杂环；芳基C1‑6烷基；芳基C2‑6烯基；芳基C2‑6炔基；芳基C1‑6杂烷基；芳基C2‑6杂烯基；芳基C2‑6杂炔基；杂芳基C1‑6烷基；杂芳基C2‑6烯基；杂芳基C2‑6炔基；杂芳基C1‑6杂烷基；杂芳基C2‑6杂烯基；杂芳基C2‑6杂炔基；杂环
‑
C1‑6烷基；杂环
‑
C2‑6烯基；杂环
‑
C2‑6炔基；杂环
‑
C1‑6杂烷基；杂环
‑
C2‑6杂烯基；和杂环
‑
C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基、所述C2‑6杂炔基、所述芳基、所述杂芳基、所述杂环、所述芳基C1‑6烷基、所述芳基C2‑6烯基、所述芳基C2‑6炔基、所述芳基C1‑6杂烷基、所述芳基C2‑6杂烯基、所述芳基C2‑6杂炔基、所述杂芳基C1‑6烷基、所述杂芳基C2‑6烯基、所述杂芳基C2‑6炔基、所述杂芳基C1‑6杂烷基、所述杂芳基C2‑6杂烯基、所述杂芳基C2‑6杂炔基、所述杂环
‑
C1‑6烷基、所述杂环
‑
C2‑6烯基、所述杂环
‑
C2‑6炔基、所述杂环
‑
C1‑6杂烷基、所述杂环
‑
C2‑6杂烯基和所述杂环
‑
C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH；NH2；
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；
‑
每个Z3、Z
3a
、Z4和Z
4a
独立地选自氢；C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；芳基；杂芳基；杂环；芳基C1‑6烷基；芳基C2‑6烯基；芳基C2‑6炔基；芳基C1‑6杂烷基；芳基C2‑6杂烯基；芳基C2‑6杂炔基；杂芳基C1‑6烷基；杂芳基C2‑6烯基；杂芳基C2‑6炔基；杂芳基C1‑6杂烷基；杂芳基C2‑6杂烯基；杂芳基C2‑6杂炔基；杂环
‑
C1‑6烷基；杂环
‑
C2‑6烯基；杂环
‑
C2‑6炔基；杂环
‑
C1‑6杂烷基；杂环
‑
C2‑6杂烯基；和杂环
‑
C2‑6杂炔基；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基、所述C2‑6杂炔基、所述芳基、所述杂芳基、所述杂环、所述芳基C1‑6烷基、所述芳基C2‑6烯基、所述芳基C2‑6炔基、所述芳基C1‑6杂烷基、所述芳基C2‑6杂烯基、所述芳基C2‑6杂炔基、所述杂芳基C1‑6烷基、所述杂芳基C2‑6烯基、所述杂芳基C2‑6炔基、所述杂芳基C1‑6杂烷基、所述杂芳基C2‑6杂烯基、所述杂芳基C2‑6杂炔基、所述杂环
‑
C1‑6烷基、所述杂环
‑
C2‑6烯基、所述杂环
‑
C2‑6炔基、所述杂环
‑
C1‑6杂烷基、所述杂环
‑
C2‑6杂烯基和所述杂环
‑
C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH；NH2；
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2；并且其中每个Z3和Z4或Z
3a
和Z
4a
可一起形成(4元、5元、6元或7元)杂环，其可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、
‑
CHF2、
‑
OCHF2、氰基、硝基、
‑
C(O)OH；NH2；
‑
NHC1‑6烷基和
‑
N(C1‑6烷基)2。2.一种式(I)化合物或其异构体(优选地立体异构体或互变异构体)、溶剂化物、盐(优选地药学上可接受的盐)或前药，优选地其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
‑
n选自0、1和2；
‑
每个
‑‑‑
代表任选的双键，其中最多3个
‑‑‑
同时是双键；
‑
R1选自C1‑6烷基；C3‑9环烷基；C2‑6烯基；C5‑9环烯基；C2‑6炔基；C5‑9环炔基；C1‑6杂烷基；C2‑6杂烯基；C2‑6杂炔基；
‑
C(O)H；
‑
C(O)R3；
‑
C(O)OR4；
‑
C(O)NR5R6；
‑
S(O)2R
3a
；
‑
S(O)R
4a
；
‑
S(O)2NR
5a
R
6a
；
‑
S(O)(NR
5a
)R
4a
；
‑
S(NR
5a
)(NR
6a
)R
3a
；和
‑
P(O)R
5b
R
6b
；其中所述C1‑6烷基、所述C3‑9环烷基、所述C2‑6烯基、所述C5‑9环烯基、所述C2‑6炔基、所述C5‑9环炔基、所述C1‑6杂烷基、所述C2‑6杂烯基和所述C2‑6杂炔基可未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、＝O、卤素、
‑
SH、＝S、三氟甲基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
OCF3、氰基、硝基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OC1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
CONH2、
‑
CONHC1‑6烷基、
‑
CON(C1‑6烷基)2、
‑
SO2C1‑6烷基、
‑
SO2NH2、
‑
SO2NHC1‑6烷基、
‑
SO2N(C1‑6烷
基)2、
‑
S(O)(NH)C1‑6烷基、
‑
S(O)(NC1‑6烷基)C1‑6烷基、
‑
S(NH)(NH)C1‑6烷基、
‑
S(O)(NH)C1
‑
6烷基、
‑
S(O)(NC1
‑
6烷基)C1
‑
6烷基、
‑
S(NH)(NH)C1
‑
6烷基、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿诺德，
申请(专利权)人：斯普林渥克斯治疗有限公司非营利性组织佛兰芒综合大学生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：