结合NY-ESO-1和/或LAGE-1A癌抗原的重组T细胞受体制造技术

本发明专利技术涉及以MHC限制性方式与被称为NY

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1A癌抗原的重组T细胞受体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月27日提交的美国临时专利申请号63/106,329的优先权和利益，所述临时专利申请的公开内容整体通过引用并入本文。


[0003]本专利技术总的来说涉及T细胞受体及其在疗法中的用途，更具体来说涉及以MHC限制性方式与被称为NY
‑
ESO
‑
1的共享癌
‑
睾丸抗原和/或被称为LAGE
‑
1a的密切相关抗原结合的T细胞受体。

技术介绍

[0004]已发现T细胞在控制癌细胞和肿瘤的生长和增殖方面发挥重要作用。CD8
+
T细胞似乎在直接靶向癌细胞方面发挥作用，而肿瘤抗原特异性CD4
+
辅助性T细胞似乎在包括CD8
+
T细胞和抗体介导的免疫应答在内的整体抗肿瘤免疫应答的启动、增殖、维持和协调中发挥关键作用。尤其是基于CD8
+
T细胞的免疫疗法在靶向各种实体肿瘤的临床试验中显示出令人鼓舞的结果(Robbins等，(2011)J.C
LIN
.O
NCOL
.29(7):917；Robbins等，(2015)C
LIN
.C
ANCER R
ES
.21(5):1019
‑
27；Rapoport等，(2015)N
AT
.M
ED
.21(8):914
‑
21)。
[0005]NY
‑
ESO
‑
1是一种癌/睾丸抗原，已在包括黑素瘤、乳腺癌、肺癌等的许多肿瘤类型中检测到，但在除了免疫特权的睾丸之外的正常组织中未检测到(Chen等，(1997)P
ROC
.N
ATL
.A
CAD
.S
CI
.USA 94:1914
‑
1918；Zeng等，(2000)J.I
MMUNOL
.165:1153
‑
1159)。T细胞对NY
‑
ESO
‑
1抗原的反应性已被证实，在某些情况下，以HLA
‑
A2限制性方式受到限制(Jager等，(1998)J.E
XP
.M
ED
.187:265；Wang等，(1998)J.I
MMUNOL
.161(7):3596
‑
3606)。在患有黑素瘤、多发性骨髓瘤和各种肉瘤的受试者中，表达识别HLA
‑
A2限制性NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1a表位的TCR的CD8+T细胞导致临床反应(Robbins等，(2011)同上；Robbins等，(2015)同上；Rapoport等，(2015)同上)。鉴于此类免疫试剂的可用性有限，对可用于治疗癌症受试者的其他新组合物和方法的需求仍持续存在且尚未满足。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种T细胞受体(TCR)及其功能性片段或变体，其以HLA限制性方式与共享癌
‑
睾丸抗原NY
‑
ESO
‑
1和/或抗原LAGE
‑
1a中存在的核心SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)表位和/或核心SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)表位结合。例如，NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1a抗原可以被本文所述的T细胞受体以HLA
‑
A2限制性方式识别。例如，与NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1a抗原的免疫反应性可以是HLA
‑
A*0201或HLA
‑
A*0202限制性的。
[0007]T细胞受体包含被称为α
‑
和β
‑
链的两条链，它们在T细胞表面上形成一对，以形成异二聚体受体。所述T细胞受体参与MHC限制性的抗原的识别。α
‑
和β
‑
链各自包含两个区域，即恒定区和可变区。α
‑
和β
‑
链的每个可变区定义了被称为互补决定区(CDR)的三个环(loop)，即CDR1、CDR2和CDR3，它们赋予T细胞受体以抗原结合活性和结合特异性。
[0008]一方面，本专利技术提供了一种分离的重组T细胞受体的α
‑
链，所述T细胞受体与NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1a蛋白的包含核心氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有免疫反应性。所述α
‑
链包含下述氨基酸序列中的一者或多者：(i)SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：87的氨基酸序列或与SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：87的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列；(ii)SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：83的α
‑
链可变区氨基酸序列或与SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：83的氨基酸序列具有大于96％同一性的氨基酸序列；(iii)SEQ ID NO：7的α
‑
链CDR3氨基酸序列；(iv)SEQ ID NO：5的α
‑
链CDR1氨基酸序列；和(v)SEQ ID NO：6的α
‑
链CDR2氨基酸序列。
[0009]另一方面，本专利技术提供了一种分离的重组T细胞受体的β
‑
链，所述T细胞受体与NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1a蛋白的包含核心氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有免疫反应性。所述β
‑
链包含下述氨基酸序列中的一者或多者：(i)SEQ ID NO：95或SEQ ID NO：99的氨基酸序列或与SEQ ID NO：95或SEQ ID NO：99的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列；(ii)SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：85的β
‑
链可变区氨基酸序列或与SEQ ID NO：9或SEQ ID NO：85的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列；(iii)SEQ ID NO：13的β
‑
链CDR3氨基酸序列；(iv)SEQ ID N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的重组的T细胞受体的α
‑
链，所述T细胞受体与NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1a蛋白的包含氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有免疫反应性，其中所述α
‑
链包含下述氨基酸序列中的一者或多者：(i)SEQ ID NO：2的氨基酸序列或与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列；(ii)SEQ ID NO：3的α
‑
链可变区氨基酸序列或与SEQ ID NO：3的氨基酸序列具有大于96％同一性的氨基酸序列；(iii)SEQ ID NO：7的α
‑
链CDR3氨基酸序列；(iv)SEQ ID NO：5的α
‑
链CDR1氨基酸序列；和(v)SEQ ID NO：6的α
‑
链CDR2氨基酸序列。2.一种分离的重组的T细胞受体的β
‑
链，所述T细胞受体与NY
‑
ESO
‑
1和/或LAGE
‑
1a蛋白的包含氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有免疫反应性，其中所述β
‑
链包含下述氨基酸序列中的一者或多者：(i)SEQ ID NO：95的氨基酸序列或与SEQ ID NO：95的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列；(ii)SEQ ID NO：9的β
‑
链可变区氨基酸序列或与SEQ ID NO：9的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列；(iii)SEQ ID NO：13的β
‑
链CDR3氨基酸序列；(iv)SEQ ID NO：11的β
‑
链CDR1氨基酸序列；和(v)SEQ ID NO：12的β
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链CDR2氨基酸序列。3.一种T细胞受体，其包含权利要求1所述的α
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链和权利要求2所述的β
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链。4.一种分离的重组T细胞受体，其与NY
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ESO
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1和/或LAGE
‑
1a蛋白的包含氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有免疫反应性，所述T细胞受体包含α
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链和β
‑
链，所述α
‑
链和所述β
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链各自包含CDR1、CDR2和CDR3，其中所述α
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链CDR3包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，并且所述β
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链CDR3包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列。5.根据权利要求4所述的T细胞受体，其中所述α
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链CDR1包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，并且所述β
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链CDR1包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列。6.根据权利要求4或5所述的T细胞受体，其中所述α
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链CDR2包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，并且所述β
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链CDR2包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列。7.一种分离的重组T细胞受体，其与NY
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ESO
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1和/或LAGE
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1a蛋白的包含氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有免疫反应性，其中所述T细胞受体包含：含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列或与SEQ ID NO：3的氨基酸序列具有大于96％同一性的氨基酸序列的α
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链可变区，和/或含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列或与SEQ ID NO：9的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列的β
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链可变区。8.根据权利要求7所述的T细胞受体，其中所述α
‑
链包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列或与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列，和/或所述β
‑
链包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列或与SEQ ID NO：95的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列。9.根据权利要求3
‑
8中的任一项所述的T细胞受体，其中与表位SLLMWITQC(SEQ ID NO：
1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的所述免疫反应性是HLA
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A2限制性的。10.根据权利要求3
‑
9中的任一项所述的T细胞受体，其中与表位SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的所述免疫反应性是HLA
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A*0201或HLA
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A*0202限制性的。11.根据权利要求3
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10中的任一项所述的T细胞受体，其中所述T细胞受体是单链T细胞受体，任选地其中所述α
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链通过氨基酸接头连接到所述β
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链。12.根据权利要求3
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11中的任一项所述的T细胞受体，其还包含可检测标签。13.根据权利要求3
‑
12中的任一项所述的T细胞受体，其与治疗剂结合。14.一种双特异性T细胞受体蛋白，其包含与权利要求3
‑
13中的任一项所述的T细胞受体结合的抗体或其抗原结合片段，任选地与所述T细胞受体融合的抗体或其抗原结合片段。15.根据权利要求14所述的双特异性T细胞受体融合蛋白，其中所述抗体能够在受试者中调节免疫应答。16.一种分离的重组核酸，其编码与NY
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ESO
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1和/或LAGE
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1a蛋白的包含氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有免疫反应性的T细胞受体的α
‑
链，其中所述核酸包含下述核苷酸序列中的一者或多者：(i)编码SEQ ID NO：2的氨基酸序列或与SEQ ID NO：2的氨基酸序列具有大于97％同一性的氨基酸序列的核苷酸序列；(ii)编码SEQ ID NO：3的α
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链可变区氨基酸序列或与SEQ ID NO：3的氨基酸序列具有大于96％同一性的氨基酸序列的核苷酸序列；(iii)SEQ ID NO：100的核苷酸序列；(iv)编码SEQ ID NO：7的α
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链CDR3氨基酸序列的核苷酸序列；(iv)编码SEQ ID NO：5的α
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链CDR1氨基酸序列的核苷酸序列；和(vi)编码SEQ ID NO：6的α
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链CDR2氨基酸序列的核苷酸序列。17.一种分离的重组核酸，其编码与NY
‑
ESO
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1和/或LAGE
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1a蛋白的包含氨基酸序列SLLMWITQC(SEQ ID NO：1)和/或SLLMWITQCFL(SEQ ID NO：28)的表位具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：林英锵，尼古拉斯，
申请(专利权)人：TCURE生物科学公司，
类型：发明
国别省市：