一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法技术

本发明专利技术提供了一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法，包括：A)将依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂采用溶剂超声溶解，过滤，得到供试品溶液；B)采用高效液相色谱对供试品溶液进行测定，得到该复方制剂中各杂质的含量；色谱参数为：色谱柱的填充剂为十八烷基键合硅胶；流动相A为磷酸和水的混合溶液，所述磷和水的体积比为1～2:640～650；流动相B为乙腈；流动相为梯度洗脱。通过验证，确认该检测方法不仅能够有效实现依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂中主成分及各个杂质的良好分离，而且检测方法稳定，结果准确，对色谱柱的损耗较小，能够延长色谱柱的使用寿命，同时对高效液相色谱系统具有保护作用。系统具有保护作用。系统具有保护作用。

【技术实现步骤摘要】
一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法


[0001]本专利技术涉及药物分析
，尤其是涉及一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法。

技术介绍

[0002]依折麦布与瑞舒伐他汀钙的复方制剂处方中的2个原料药分别是依折麦布与瑞舒伐他汀钙，其化学结构如下：
[0003][0004]依折麦布瑞舒伐他汀钙片属于固定剂量组成的复方制剂，目前国内还没有上市产品，但境外已上市。临床研究证实，依折麦布与瑞舒伐他汀钙联合用药能有效降低胆固醇，特别是LDL胆固醇，二者联合应用不仅能降低胆固醇还具有保护心血管的功效。因此开发该复方制剂对提供一种疗效确切、安全方便且副作用小的治疗高胆固醇血症的药物显得十分重要。
[0005]经查询，各国药典均未收载依折麦布瑞舒伐他汀钙片的质量标准。《美国药典》(USP
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NF)中收载了依折麦布片有关物质检测方法，《美国药典》(US P
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NF)和《欧洲药典》(EP)均有收载瑞舒伐他汀钙单方制剂有关物质检测方法，但均不适用于依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的检测。
[0006]通过文献及公开资料查询，朱雪萍，陈爱萍等发表的“加校正因子的主成分自身对照法测定复方依折麦布瑞舒伐他汀钙片的有关物质”文献中，提供了一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的有关物质检测方法。该方法供试品前处理方法为：精密称取本品细粉适量(约相当于瑞舒伐他汀10mg)，置于20ml量瓶中，加溶剂适量超声溶解，冷却至室温，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，得到瑞舒伐他汀和依折麦布质量浓度均为0.5mg/ml的供试品溶液。具体色谱条件：流动相A为0.05mol/L磷酸二氢钾
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乙腈
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甲醇(60:30:10)，流动相B为0.05mol/L磷酸二氢钾
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乙腈
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四氢呋喃(40:50:10)，色谱柱填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，Kromasil 100
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5C18 Dimensions柱(4.6x150mm，5μm)；流速为1.0ml/min，检测波长为242nm；按以下程序进行梯度洗脱：
[0007]时间(min)流动相A(％)流动相B(％)0982
5955159552080205030706030706198270982
[0008]经使用部分杂质验证，公开文献中依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂有关物质检测方法主要存在的问题在于：1、专属性方面，瑞舒伐他汀主成分与其部分杂质分离度不理想，依折麦布杂质依折麦布酮检测受基线干扰严重，峰纯度不符合要求。2、保留时间方面，各个组分保留时间均集中在30min～65min之间，梯度前30min均无色谱峰被洗脱，组分被洗脱后梯度后运行时间不足，可能影响下一样品检测。3、流动相采用3相混合，配制过程复杂，有机相比例较大，毒性较大；且流动相中还使用了四氢呋喃，可能导致基线噪音大，干扰部分杂质的检测，同时，四氢呋喃对色谱柱和液相系统的损伤较大。
[0009]《美国药典》(USP
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NF)及依折麦布进口注册标准中对依折麦布片中的已知杂质进行了介绍，而《美国药典》(USP
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NF)和《欧洲药典》(EP)中也对瑞舒伐他汀钙片中的已知杂质进行了介绍，两个单方制剂中主要已知杂质结构如下：
[0010][0011]同时，通过公开文献检索以及实际样品破坏结果知，瑞舒伐他汀钙在酸性条件下不稳定，降解产生的杂质除瑞舒伐他汀非对应异构体(瑞舒伐他汀杂质B)、瑞舒伐他汀
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5R
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内酯(瑞舒伐他汀杂质D)外，还有瑞舒伐他汀
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5S
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内酯，瑞舒伐他汀
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5S
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内酯结构如下：
[0012][0013]另外，在研究过程中还发现，依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂在高温高湿条件同时作用下，产生未知杂质1、未知杂质2和未知杂质3，经研究，3个未知杂质均为主成分瑞舒伐他汀钙在高温高湿条件下生成。
[0014]因此，提供一种分离度高、稳定性高和重现性好的依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法是非常必要的。

技术实现思路

[0015]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法，本专利技术方法分离度好、稳定性高和重现性好。
[0016]本专利技术提供了一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法，包括：
[0017]A)将依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂采用溶剂超声溶解，过滤，得到供试品溶液；
[0018]B)采用高效液相色谱对供试品溶液进行测定，得到该复方制剂中各杂质的含量；
[0019]色谱参数为：
[0020]色谱柱的填充剂为十八烷基键合硅胶；流动相A为磷酸和水的混合溶液；所述磷酸和水的体积比为1～2:640～650；流动相B为乙腈；流动相为梯度洗脱。
[0021]优选的，还包括制备系统适用性溶液和对照品溶液：
[0022]所述系统适用性溶液的制备方法：分别取依折麦布、依折麦布四氢呋喃、依折麦布酮、瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀杂质A、B、C、D、瑞舒伐他汀
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5S
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内酯、瑞舒伐他汀乙酯及瑞舒伐他汀EP杂质FP
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B采用稀释剂溶解，得到系统适用性溶液；所述稀释剂为乙腈和水按照体积比1：1比例混合；
[0023]将所述系统适用性溶液采用高效液相色谱法测定，得到系统适用性的色谱图；并根据系统适用性溶液的色谱图对依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂中主成分和杂质进行定性。
[0024]所述对照品溶液的制备方法：取依折麦布和瑞舒伐他汀钙对照品，采用稀释剂溶解，得到依折麦布和瑞舒伐他汀钙对照品溶液；
[0025]将所述对照品溶液采用高效液相色谱法测定，并根据对照品溶液的色谱图对依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂中的杂质进行定量测定。
[0026]优选的，所述定量测定具体为：瑞舒伐他汀杂质C、瑞舒伐他汀杂质D和瑞舒伐他汀乙酯，依折麦布四氢呋喃和依折麦布酮的含量均采用主成分外标加校正因子法计算；其余已知杂质含量按主成分外标法计算；未知杂质的含量按主成分外标法进行计算，并取较大值作为结果。
[0027]以主峰瑞舒伐他汀计算相对保留时间，相对保留时间小于依折麦布的杂质峰，均归属为瑞舒伐他汀的杂质峰；相对保留时间大于依折麦布的杂质峰，除依折麦布四氢呋喃和依折麦布酮外，均归属为瑞舒伐他汀的杂质峰。
[0028]优选的，所述梯度洗脱具体为：
[0029][0030]优选的，所述色谱柱为Agilent InfinityLab Poroshell 120EC
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C18、Express C18、Halo C18、Poroshell 120EC
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C18中的一种；柱温25℃～40℃；检测器为二极管阵列检测器或紫外检测器；所述流动相流速为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂的质量控制方法，其特征在于，包括：A)将依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂采用溶剂超声溶解，过滤，得到供试品溶液；B)采用高效液相色谱对供试品溶液进行测定，得到该复方制剂中各杂质的含量；色谱参数为：色谱柱的填充剂为十八烷基键合硅胶；流动相A为磷酸和水的混合溶液，所述磷酸和水的体积比为1～2:640～650；流动相B为乙腈；流动相为梯度洗脱。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括制备系统适用性溶液和对照品溶液：所述系统适用性溶液的制备方法：分别取依折麦布、依折麦布四氢呋喃、依折麦布酮、瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀杂质A、B、C、D、瑞舒伐他汀
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5S
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内酯、瑞舒伐他汀乙酯及瑞舒伐他汀EP杂质FP
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B采用稀释剂溶解，得到系统适用性溶液；所述稀释剂为乙腈和水按照体积比1：1比例混合；将所述系统适用性溶液采用高效液相色谱法测定，得到系统适用性的色谱图；并根据系统适用性溶液的色谱图对依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂中的主成分和杂质进行定性；所述对照品溶液的制备方法：取依折麦布和瑞舒伐他汀钙对照品，采用稀释剂溶解，得到依折麦布和瑞舒伐他汀钙对照品溶液；将所述对照品溶液采用高效液相色谱法测定，并根据对照品溶液的色谱图对依折麦布瑞舒伐他汀钙复方制剂中的杂质进行定量测定。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述定量测定具体为：瑞舒伐他汀杂质C、瑞舒伐他汀杂质D和瑞舒伐他汀乙酯，依折麦布四氢呋喃和依折麦布酮的含量均采用主成分外标加校正因子法计算；其余已知杂质含量按主成分外标法计算；未知杂质的含量按主成分外标法进行计算，并取较大值作为结果；以主峰瑞舒伐他汀计算相对保留时间，相对保留时间小于依折麦布的杂质峰，均归属为瑞舒伐他汀的杂质峰；相对保留时间大于依折麦布的杂质峰，除依折麦布四氢呋喃和依折麦布酮外，均归属为瑞舒伐他汀的杂质峰。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脱具体为：5.根据权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：奚兴苹，李金虹，张锐武，樊丽娟，张伟，张玲，
申请(专利权)人：云南龙津康佑生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：