与肝癌相关的生物标志物及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医学技术领域，公开了肝癌相关的生物标志物及其应用。PTK7或PTK7的检测物质在制备如下至少一项的产品中的用途：A1)用于诊断、检测或监测肝癌的产品；A2)用于预测肝癌预后的产品；A3)用于预测肝癌分期的产品；A4)用于预测肝癌免疫治疗响应的产品。本发明专利技术主要通过分析人肝癌组织与癌旁组织中PTK7表达差异，以及PTK7表达与肝癌患者临床预后、免疫治疗响应的相关性，提供一种新的与肝癌相关的生物标志物，PTK7或PTK7的检测物质可应用于制备肿瘤诊断、预测、治疗产品，为肝癌治疗提供新的治疗策略。新的治疗策略。新的治疗策略。

【技术实现步骤摘要】
与肝癌相关的生物标志物及其应用


[0001]本专利技术属于分子生物医学
，具体涉及与肝癌相关的生物标志物及其应用。

技术介绍

[0002]原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第4位和第2位。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌的85％～90％，严重威胁国民的生命和健康。HCC主要发生在由乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、酗酒或代谢综合征引起的慢性肝病的背景下，因此可以被认为是由慢性肝损伤引起的炎症衍生性癌症。肝癌早期发病隐匿，缺乏典型的早期临床症状，并且在疾病进展中后期发展迅速，因此，我国初诊HCC患者多数为中晚期，已无法手术切除，预后极差。针对中晚期肝癌患者，临床采用分子靶向药物(MTA)的全身治疗，但由于原发性或获得性耐药的产生，使得MTA疗效受限，随着肿瘤免疫研究的发展，肿瘤免疫治疗成为了肝癌患者治疗的手段之一，然而免疫治疗应用于肝癌患者的临床治疗疗效出现了两极分化，客观反应率仅有15～20％。由于缺乏与治疗抵抗和治疗反应预测相关的证据，临床上用于区分对免疫治疗有无响应的肝癌患者的手段是非常有限的，因此迫切需要提供用于准确预测肝癌患者免疫治疗预后的标志物，帮助提高肝癌免疫治疗效果。

技术实现思路

[0003]为了解决上述问题，本专利技术通过获取公共数据库中的肝癌病人免疫治疗和基因表达信息，挖掘PTK7作为一种可能的免疫疗效预测标志物，进一步筛选免疫治疗优势人群，最终提高免疫治疗疗效，改善肝癌患者预后。基于上述的研究成果，从而完成本
技术实现思路
。
[0004]本专利技术的第一个方面保护PTK7或PTK7的检测物质在制备如下至少一项的产品中的用途：
[0005]A1)用于诊断、检测或监测肝癌的产品；
[0006]A2)用于预测肝癌预后的产品；
[0007]A3)用于预测肝癌分期的产品；
[0008]A4)用于预测肝癌免疫治疗响应的产品。
[0009]优选的，所述PTK7包括PTK7蛋白、PTK7肽段和PTK7mRNA中的一种或几种。
[0010]优选的，所述用于诊断、检测或监测肝癌的产品可通过检测PTK7的表达量来判断肝癌疑似患者是否患有肝癌；所述用于预测肝癌预后的产品可通过检测PTK7的表达量来判断患者预后状况；所述用于预测肝癌分期的产品可通过检测PTK7的表达量来判断患者处于何种阶段，如病理分期和T分期；所述用于预测肝癌免疫治疗响应的产品可通过检测PTK7的表达量来评估患者对免疫治疗是否敏感。
[0011]优选的，所述用于诊断、检测或监测肝癌的产品用于检测样本中的DNA。
[0012]更优选的，所述样本选自血清、肿瘤组织和组织间隙液中的一种或多种。
[0013]进一步优选的，所述样本为肿瘤组织。
[0014]优选的，所述肝癌为肝细胞癌。
[0015]优选的，所述检测物质用于检测PTK7的蛋白表达水平或mRNA表达水平。
[0016]优选的，所述检测物质为用于检测PTK7的特异性探针。
[0017]优选的，所述检测物质为用于检测PTK7的引物。
[0018]优选的，所述检测物质为用于检测PTK7的特异性抗体。
[0019]优选的，所述免疫治疗包括采用免疫检查点抑制剂进行治疗。
[0020]更优选的，所述免疫检查点抑制剂选自抗PD
‑
1抗体、抗PD
‑
L1抗体和抗CTLA4抗体的一种或多种。
[0021]优选的，所述产品中，所述PTK7的检测物质为产品的唯一有效成分或有效成分之一。
[0022]本专利技术的第二方面保护一种用于预测、诊断、检测或监测肝癌的产品，所述产品包括PTK7的检测物质。
[0023]优选的，所述产品选自检测试剂、检测试剂盒、芯片、膜条、检测平台。
[0024]更优选的，所述检测平台包括质谱检测平台、PRM检测平台、IVD检测平台中的一种或多种。
[0025]本专利技术的第三方面保护一种肝癌预测、诊断、检测或监测装置，所述装置至少包括：
[0026]输入模块，用于获取样本中PTK7的表达水平数据；
[0027]评估模块，用于根据评估模型对所述输入模块的表达水平数据进行计算，得到预测值，并与分类阈值进行比较获得结果；
[0028]输出模块，用于根据评估模块的判断情况输出分析结果。
[0029]优选的，所述样本选自血清、肿瘤组织和组织间隙液中的一种或多种。
[0030]优选的，所述肝癌为肝细胞癌。
[0031]优选的，所述分类阈值应包括：能够预测患者预后的分类阈值以及能够预测患者免疫治疗响应情况的分类阈值。
[0032]优选的，所述分类阈值应区分不同样本来源的分类阈值，包括血清、肿瘤组织和组织间隙液。
[0033]本专利技术的第四方面保护PTK7作为靶点在制备或筛选肝癌药物中的用途。
[0034]本专利技术通过对TCGA数据进行分析发现，肝癌组织中的PTK7表达水平显著高于癌旁组织中的PTK7水平，进一步统计了同一患者的癌旁组织和肝癌组织中PTK7表达水平，发现肝癌组织中PTK7水平显著高于癌旁组织，且ROC曲线下面积(AUC)高达0.6956，综合说明PTK7是一种优异的肝癌标志物，具有极高的灵敏度与特异性，适用于制备肝癌诊断产品、检测产品或监测产品。同时，本专利技术通过PTK7与肝癌分期的相关性研究发现，与PTK7低表达相比，PTK7高表达的患者原发肿瘤T分期更重、病理分期更差、甲胎蛋白水平较高，且在病理分期和T分期基础上，PTK7低表达组和PTK7高表达组之间具有显著性差异(P<0.05)，说明PTK7与肝癌分期具有相关性。此外，本专利技术通过PTK7与肝癌预后的相关性研究发现，与PTK7低表达相比，PTK7高表达的总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)均明显缩短，PTK7高表达患者的死亡风险是PTK7低表达患者的1.45(OS)和1.67(DSS)倍。进一步的，本专利技术通过PTK7与
肝癌病人免疫治疗响应的相关性研究发现，与PTK7低表达相比，PTK7高表达的IPS评分低，且ROC曲线下面积(AUC)高达0.6023，综合说明PTK7是一种预测肝癌免疫治疗响应的标志物，具有高的灵敏度与特异性，适用于制备预测肝癌免疫治疗响应的产品。
[0035]本专利技术的有益效果是：
[0036]专利技术人发现PTK7能作为肝细胞癌的预后、分期和预测免疫治疗响应的分子标志物，也可以作为诊断、检测或监测肝癌的分子标志物。低表达PTK7患者病理分期和T分期更好，具有更好的总生存期和疾病特异性生存期，以及更好的免疫治疗响应。因此，PTK7有望辅助临床预测和筛选适合免疫治疗的患者。
附图说明
[0037]图1为本专利技术的实施例1中48例肝癌组织与351例癌旁组织中PTK7基因表达分析结果图。
[0038]图2为本专利技术的实施例1中的48例肝癌组织本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PTK7或PTK7的检测物质在制备如下至少一项的产品中的用途：A1)用于诊断、检测或监测肝癌的产品；A2)用于预测肝癌预后的产品；A3)用于预测肝癌分期的产品；A4)用于预测肝癌免疫治疗响应的产品。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用于诊断、检测或监测肝癌的产品用于检测样本中的mRNA和/或蛋白；优选的，所述样本选自血清、肿瘤组织和组织间隙液中的一种或多种；和/或，所述肝癌为肝细胞癌。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，包括以下特征中的一项或多项：B1)所述检测物质用于检测PTK7的蛋白表达水平或mRNA表达水平；B2)所述检测物质为用于检测PTK7的特异性探针；B3)所述检测物质为用于检测PTK7的引物；B4)所述检测物质为用于检测PTK7的特异性抗体。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫治疗包括采用免疫检查点抑制剂进行治疗。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛静浩，柴鑫心，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：