一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物及制备方法技术

一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物，涉及一种吲哚酰胺化合物，本发明专利技术根据不同物种CSE结构和极性特点，利用分子对接技术特异性虚拟筛选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌内源性硫化氢抑制剂，之后以3

【技术实现步骤摘要】
一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物及制备方法


[0001]本专利技术涉及一种吲哚酰胺化合物及制备方法，特别是涉及一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物及制备方法。

技术介绍

[0002]耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin
‑
resistantStaphylococcusaureus，MRSA)为革兰氏阳性菌，金黄色葡萄球菌属，是临床上最为常见的耐药菌之一，也是引起医院感染和社区感染的重要病原菌。在2019年，全球大约有10万人直接死于MRSA引起的感染。
[0003]研究表明内源性硫化氢(H2S)在MRSA抵御抗生素过程中发挥着重要作用，抑制MRSA内源性H2S的产生将是加强传统抗生素抗菌能力以及降低细菌耐药性的重要策略。在金黄色葡萄球菌体内，胱硫醚
‑
γ
‑
裂解酶(Cystathionine
‑
γ
‑
lyase，CSE)是产生内源性H2S的主要蛋白，虽然底物是亲水性的氨基酸，但芳香分子或其他平面分子易通过π
‑
疏水堆积与底物通道入口处的疏水性氨基酸结合。
[0004]研究发现人体细胞中也存在CSE，但活性区域尚无底物通道且活性氨基酸为亲水性的天冬酰胺。根据不同物种CSE底物通道差异及活性区域氨基酸亲疏水性质，可设计出特异性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌内源性H2S抑制剂，减少细菌内源性H2S的产生，降低细菌耐药性。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物及制备方法，本专利技术从PDB数据库中下载金黄色葡萄球菌胱硫醚
‑
γ
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裂解酶(PDBID：7MCU)和人源胱硫醚
‑
γ
‑
裂解酶(PDBID：3COG)，之后对蛋白进行处理，使用AutoDockVina分子对接软件对所设计化合物进行虚拟筛选，然后合成制备出具有抑制MRSA内源性H2S产生的吲哚酰胺类化合物，该化合物具有抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌内源性硫化氢产生和降低细菌耐药性。
[0006]本专利技术的目的是由下述技术方案实现的：
[0007]一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物，所述吲哚酰胺化合物具有抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌内源性硫化氢产生和降低细菌耐药性，该化合物如下通式Ι所示：
[0008][0009]式I中：n选自0或1；R选自氟、氯、溴或羧基。
[0010]所述的一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物，所述化合物选自表1吲哚酰胺类化合物，该表1化合物具有如通式I的结构且R和n如表1中所示：
[0011]表1
[0012]化合物编号Rn化合物编号Rn13
‑
COOH093
‑
COOH1 23
‑
F0103
‑
F1 33
‑
Cl0113
‑
Cl1 43
‑
Br0123
‑
Br1 52
‑
COOH1134
‑
COOH1 62
‑
F1144
‑
F1 72
‑
Cl1154
‑
Cl1 82
‑
Br1164
‑
Br1
[0013]或选自表1中化合物与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾形成的盐。
[0014]一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物制备方法，所述方法通过以下步骤实现：
[0015][0016][0017]在3
‑
(6
‑
溴
‑3‑
吲哚基)丙酸中加入HATU、DIPEA和二氯甲烷，反应1h后，加入DMAP和通式Ⅰ化合物，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅱ化合物；
[0018]或在3
‑
(6
‑
溴
‑3‑
吲哚基)丙酸中加入HATU、DIPEA和二氯甲烷，反应1h后，加入DMAP和通式Ⅲ化合物，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅳ化合物，然后加碱水解，再调节pH，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式
Ⅴ
化合物。
[0019]本专利技术的有益效果为：
[0020]由本专利技术实施例可知，本专利技术首次合成了6个新的吲哚酰胺类化合物，且能显著抑
制MRSA内源性H2S的产生。同时，与抗生素联合使用，能明显提高抗生素的抗菌作用，揭示该类化合物在减少细菌内源性H2S产生和细菌耐药性中的应用前景。
附图说明
[0021]图1化合物对MRSA内源性H2S抑制效果图；
[0022]图2醋酸铅试纸染色面积；
[0023]图3化合物1核磁共振氢谱；
[0024]图4化合物1核磁共振碳谱；
[0025]图5化合物1质谱；
[0026]图6化合物2核磁共振氢谱；
[0027]图7化合物2核磁共振碳谱；
[0028]图8化合物2质谱；
[0029]图9化合物6核磁共振氢谱；
[0030]图10化合物6核磁共振碳谱；
[0031]图11化合物6质谱；
[0032]图12化合物7核磁共振氢谱；
[0033]图13化合物7核磁共振碳谱；
[0034]图14化合物7质谱；
[0035]图15化合物11核磁共振氢谱；
[0036]图16化合物11核磁共振碳谱；
[0037]图17化合物11质谱；
[0038]图18化合物15核磁共振氢谱；
[0039]图19化合物15核磁共振碳谱；
[0040]图20化合物15质谱。
具体实施方式
[0041]下面结合附图所示实施例对本专利技术进行详细说明。
[0042]本专利技术首先从PDB数据库中下载金黄色葡萄球菌胱硫醚
‑
γ
‑
裂解酶(PDB ID：7MCU)和人源胱硫醚
‑
γ
‑
裂解酶(PDBID：3COG)，之后对蛋白进行处理，再使用AutoDockVina分子对接软件对所设计的化合物进行虚拟筛选，然后使用相应合成方法，制备出具有抑制MRSA内源性H2S产生的吲哚酰胺类化合物，其结构如通式Ⅰ所示：
[0043][0044]通式I中：
[0045]n选自0或1；
[0046]R选自氟、氯、溴或羧基；
[0047]本专利技术吲哚酰胺类化合物选自表1化合物，所述表1化合物具有如通式I的结构且R和n如表1中所示：
[0048]表1化合物通式结构
[0049]化合物编号Rn化合物编号Rn13
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COOH093
‑
COOH1 23
‑
F0103...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物，其特征在于，所述吲哚酰胺化合物具有抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌内源性硫化氢产生和降低细菌耐药性，该化合物如下通式Ι所示：式I中：n选自0或1；R选自氟、氯、溴或羧基。2.根据权利要求l所述的一种耐葡萄球菌内源性硫化氢吲哚酰胺化合物，其特征在于，所述化合物选自表1吲哚酰胺类化合物，该表1化合物具有如通式I的结构且R和n如表1中所示：表1化合物编号Rn化合物编号Rn13
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COOH093
‑
COOH1 23
‑
F0103
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F1 33
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Cl0113
‑
Cl1 43
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Br0123
‑
Br1 52
‑
COOH1134
‑
COOH1 62
‑
F1144
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F1 72
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘学贵，何文飞，高品一，李丹琦，
申请(专利权)人：沈阳化工大学，
类型：发明
国别省市：