羧甲基酮类化合物及其制备方法技术

本申请公开了一种羧甲基酮类化合物的制备方法，包括：在铱催化剂的存在下，将羧酸化合物、硫叶立德化合物和配体溶于溶剂中进行反应，制备所述羧甲基酮类化合物。本申请在铱催化剂的存在下实现羧酸化合物和硫叶立德化合物反应，并在反应过程中成功引入杂环，生成各种杂环羧甲基酮类化合物。该方法具有原料廉价易得、所用羧酸种类多、所得目标产物易分离、产率高、反应操作简单、适用性广等特点，且解决了其他合成方法中所存在的低产率、低选择性，官能团兼容性窄，操作复杂、使用过量氧化剂等问题。题。

【技术实现步骤摘要】
羧甲基酮类化合物及其制备方法


[0001]本申请涉及有机合成
，具体而言，涉及羧甲基酮类化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]羧甲基酮类化合物广泛存在天然产物、生物活性分子、农药、以及许多合成中间体。其中，杂环羧甲基酮化合物作为药物化学中的一类重要的结构单元，不仅具有优良的生物活性，例如良好的药理活性，包括消炎、抗血压、抗肿瘤、酶抑制剂等，还具有多变的化学结构，是有机化学合成研究的热点和难点。
[0003]传统的羧甲基酮类化合物合成方法是通过酮和羧酸的氧化偶联反应制备，这些反应往往需要使用过量的强氧化剂，底物范围窄，反应条件苛刻。近年来，有研究通过金属催化重氮化合物与羧酸进行O
‑
H键插入高效制备羧甲基酮的方法。然而，重氮类化合物不稳定、有毒、容易爆炸，不利于放大生产。
[0004]此外，还有研究通过Au催化末端炔烃与羧酸的氧化偶联反应，在线生成Au卡宾进行O
‑
H键插入制备羧甲基酮类化合物；以及，使用Ru(acac)3催化羧酸与硫叶立德的O
‑
H键插入反应。然而，上述方法不能制备杂环羧甲基酮，官能团兼容性窄。最近，有报道使用VO(acac)2催化羧酸与硫叶立德反应制备羧甲基酮类化合物，但得到的产物种类数量少，且产率均低于55％，对于药物分子中重要的活性官能团，如酚羟基、氨基、吲哚、炔基、烯基等，都不能得到目标产物。
[0005]因此，如何扩大底物适用范围、提高产率仍然是目前合成杂环羧甲基酮类化合物的难点。

技术实现思路

[0006]为了解决上述问题，增加羧甲基酮类化合物的种类以及提高其制备产率，本申请的第一目的在于提供一种羧甲基酮类化合物的制备方法，包括：
[0007]在铱催化剂的存在下，将羧酸化合物、硫叶立德化合物和配体溶于溶剂中进行反应，制备所述羧甲基酮类化合物；
[0008]所述羧酸化合物的结构如下所示：
[0009][0010]所述硫叶立德化合物的结构如下所示：
[0011][0012]所述羧甲基酮类化合物的结构如下所示：
[0013][0014]其中，R1选自芳基、烷基和杂环基中的任意一种，R2选自芳基、烷基和杂环基中的任意一种。
[0015]本申请在铱催化剂的存在下实现羧酸化合物和硫叶立德化合物反应，并在反应过程中成功杂环基，生成各种杂环羧甲基酮类化合物。该方法具有原料廉价易得、所用羧酸种类多、所得目标产物易分离、产率高、反应操作简单、适用性广等特点，且解决了其他合成方法中所存在的低产率、低选择性，官能团兼容性窄，操作复杂、使用过量氧化剂等问题。
[0016]在其中一个实施例中，配体选自三苯基膦、N,N,N',N'
‑
四甲基乙二胺、2,2
‑
联吡啶和1,10
‑
菲罗啉中的至少一种。
[0017]在其中一个实施例中，铱催化剂选自1,5
‑
环辛二烯氯化铱二聚体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体和二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体中的至少一种。
[0018]在其中一个实施例中，硫叶立德化合物选自苯甲酰基硫叶立德、4
‑
甲基苯甲酰基硫叶立德、4
‑
氟苯甲酰基硫叶立德、4
‑
碘苯甲酰基硫叶立德、2
‑
噻吩甲酰基硫叶立德、环己基甲酰硫叶立德和环己基乙酰硫叶立德中的至少一种。
[0019]在其中一个实施例中，羧酸化合物选自3
‑
吲哚乙酸、5
‑
氟
‑3‑
吲哚乙酸、6
‑
氯
‑3‑
吲哚乙酸、2
‑
甲基3
‑
吲哚乙酸、3
‑
吲哚丙酸、3
‑
吲哚丁酸、3
‑
吲哚甲酸、5
‑
羟基烟酸、6
‑
氨基烟酸、嘧啶
‑5‑
羧酸、4
‑
羟甲基苯甲酸、4
‑
乙烯基苯甲酸和乙酸中的至少一种。
[0020]在其中一个实施例中，溶剂选自1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
[0021]在其中一个实施例中，铱催化剂、配体、羧酸化合物和硫叶立德之间的摩尔比为(0.01～0.05)：(0.02～0.10)：1：(1.0～2.0)。
[0022]在其中一个实施例中，制备方法满足以下特征中的至少一个：
[0023](1)反应在惰性气体中进行；
[0024](2)反应在90℃～120℃下反应8～16h；
[0025](3)反应结束后，还包括纯化步骤，包括：冷却反应所得混合物后，对混合物进行洗涤和萃取得到羧甲基酮类化合物。
[0026]本申请的第二目的在于提供的方法制备的羧甲基酮类化合物。
[0027]在其中一个实施例中，羧甲基酮类化合物的化学式如下结构所示：
[0028][0029]R1选自芳基、烷基和杂环基中的任意一种，R2选自芳基、烷基和杂环基中的任意一种。
[0030]在其中一个实施例中，R1中的杂环基连接有烷基、卤基、烯基、羟基和氨基中的任意一种。
[0031]本申请的第三目的在于提供上述羧甲基酮类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物、其溶剂化物或水合物的药学上可接受的盐中的至少一种在制备疾病治疗药物中的应用。
附图说明
[0032]为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0033]图1为本申请实施例制备羧甲基酮类化合物的反应原理示意图。
具体实施方式
[0034]现将详细地提供本申请实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本申请。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本申请进行多种修改和变化而不背离本申请的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
[0035]因此，旨在本申请覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本申请的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本讨论仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本申请更广阔的方面。
[0036]如上文，目前合成羧甲基酮类化合物存在扩大底物适用范围窄、产率低以及反应条件苛刻的问题。
[0037]为了解决上述技术问题，本申请的第一方面提供了一种羧甲基酮类化合物的制备方法，包括：...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羧甲基酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括：在铱催化剂的存在下，将羧酸化合物、硫叶立德化合物和配体溶于溶剂中进行反应，制备所述羧甲基酮类化合物；所述羧酸化合物的结构如下所示：所述硫叶立德化合物的结构如下所示：所述羧甲基酮类化合物的结构如下所示：其中，R1选自芳基、烷基和杂环基中的任意一种，R2选自芳基、烷基和杂环基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自三苯基膦、N,N,N',N'
‑
四甲基乙二胺、2,2
‑
联吡啶和1,10
‑
菲罗啉中的至少一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铱催化剂选自1,5
‑
环辛二烯氯化铱二聚体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体和二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体中的至少一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫叶立德化合物选自苯甲酰基硫叶立德、4
‑
甲基苯甲酰基硫叶立德、4
‑
氟苯甲酰基硫叶立德、4
‑
碘苯甲酰基硫叶立德、2
‑
噻吩甲酰基硫叶立德和环己基甲酰硫叶立德中的至少一种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧酸化合物选自3
‑
吲哚乙酸、5
‑
氟
‑3‑
吲哚乙酸、6
‑
氯
‑3‑
吲哚乙酸、2
‑
甲基3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏乐斌，徐友根，廖矿标，
申请(专利权)人：生物岛实验室，
类型：发明
国别省市：