一种坎地沙坦中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种坎地沙坦中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种坎地沙坦中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种坎地沙坦的关键中间体2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
硝基苯甲酸酯的合成方法。

技术介绍

[0002]坎地沙坦(Candesartan)是一种有效的高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血药，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素π受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶抑制剂更优越的特点，降血压效果好，且少有不良反应。其化学名称为
±2‑
乙氧基
‑1‑
[[2
’‑
(1H
‑
四氮唑
‑5‑
基)联苯基
‑4‑
基]甲基]‑
1H
‑
苯并咪唑
‑7‑
羧酸，其化学结构式如化合物VI所示。
[0003][0004]其中，2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
硝基苯甲酸酯(化合物I)是合成坎地沙坦的关键中间体。
[0005][0006]其中R为甲基或乙基。
[0007]关于坎地沙坦关键中间体化合物I的合成，现有公开的合成路线有叠氮化路线、直接酰胺法路线、乙酰化法路线。
[0008]叠氮化路线是目前主主流的合成路线(US5196444、W02011145100、WO2013186792、 WO2020140193A1)，此路线以3
‑
硝基邻苯二甲酸为原料，经过酯化、酰氯化、叠氮化、再经重排反应得到化合物I，具体如下：
[0009][0010]然而，叠氮化路线会产生大量的含盐以及氨氮废水，不易处理，环境不友好。且需要使用二氯亚砜进行酰氯化带来大量的三废，还需要对酰氯中间体进行高风险的叠氮反应，有爆炸风险，存在安全隐患，且叠氮试剂价格昂贵，此方法不够经济。
[0011]此外，文献JP2001151744A报道了化合物I的直接酰胺法合成路线，此路线以2
‑
氨基
ꢀ‑3‑
硝基苯甲酸酯为原料，直接与二碳酸二叔丁酯反应，得到2
‑
(N
’
,N
‑
二叔丁氧基羰
基)
‑3‑ꢀ
硝基苯甲酸酯，然后再脱去一个叔丁氧羰基得到化合物I。具体如下：
[0012][0013]但直接酰胺法路线由于反应活性问题，需要两当量的二碳酸二叔丁酯，然后再脱去一个叔丁氧羰基，此路线会浪费大量的二碳酸二叔丁酯，带来严重的三废问题，同时也不够经济，不具备商业化价值。
[0014]文献JP2001151745A在JP2001151744A的基础上进行了改进，提出了乙酰化路线，同样以2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯为原料，先与乙酸酐反应，得到乙酰化产物2
‑
乙酰氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯，然后再与二碳酸二叔丁酯反应得到2
‑
(N
‑
(叔丁氧基羰基)乙酰胺基)
‑3‑
硝基苯甲酸酯，最后在碱的作用下脱去一个乙酰基得到化合物I，具体如下。
[0015][0016]在直接酸酐法的基础上改进后的乙酰化路线，虽然可以将二碳酸二叔丁酯的用量降低至一当量，但是需要进行乙酰化保护，反应完毕后还需脱去保护基团乙酰基，操作十分繁琐，而且不符合绿色化学的原则。

技术实现思路

[0017]本专利技术为了解决现有技术中所存在的各种缺点，提供了一条新的化合物I的合成路线。本专利技术所涉及的新合成路线不涉及叠氮化反应，也不需要使用昂贵的二碳酸二叔丁酯，操作简便，生产成本低，“三废”少，绿色环保。
[0018]除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本专利技术的目的，下文定义了以下术语。
[0019]本领域普通技术人员将理解“约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”将意味着高达特定术语的加或减20％。
[0020]术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项的任意两项或多项。
[0021]如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。
[0022]本文中所述的“主要由
……
组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。
[0023]本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
[0024]第一方面，本专利技术提供了一种坎地沙坦中间体2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式I)的合成方法。
[0025]在其中一个或多个具体实施方式中，坎地沙坦中间体(式I)的合成方法由2
‑
氨基
‑3‑ꢀ
硝基苯腈(式II)作为原料，生成第一中间体2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)和第二中间体2
‑
异氰酸基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式V)后生成最终产物坎地沙坦中间体(式I)；
[0026][0027]具体的步骤为：
[0028](S10)将2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯腈(式II)作为原料通过反应得到2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯 (式IV)；
[0029](S20)2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)进行光气化反应得到2
‑
异氰酸基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式V)；
[0030](S30)2
‑
异氰酸基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式V)进行醇解反应得到所述最终产物坎地沙坦中间体(式I)；
[0031]R代表烃基；在其中一个或多个具体实施方式中，优选为烷基；进一步优选为甲基或者乙基。
[0032]在其中一个或多个具体实施方式中，步骤(S10)中2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯腈(式II)通过醇解反应得到2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种坎地沙坦中间体(式I)的合成方法，其特征在于：由2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯腈(式II)作为原料，生成第一中间体2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)和第二中间体2
‑
异氰酸基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式V)后生成最终产物坎地沙坦中间体(式I)；具体的步骤为：(S10)将2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯腈(式II)作为原料通过反应得到2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)；(S20)2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)进行光气化反应得到2
‑
异氰酸基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式V)；(S30)2
‑
异氰酸基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式V)进行醇解反应得到所述最终产物坎地沙坦中间体(式I)；其中，R代表甲基或者乙基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(S10)中，2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯腈(式II)通过醇解反应得到2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(S10)中，2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯腈(式II)在第一酸的催化下，与脂肪醇进行醇解反应得到2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)，所述脂肪醇选自甲醇、乙醇中的一种或几种；所述第一酸为硫酸。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于生成中间体2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)之前进一步生成第三中间体2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸(式III)；所述步骤(S10)中，2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯腈(式II)通过以下具体步骤得到2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯甲酸酯(式IV)：(S11)将2
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋文轩，刘宇，谈兴，冯明，蔡国荣，
申请(专利权)人：联化科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：