光动力疗法和诊断制造技术

本发明专利技术涉及叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐，以及包含叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐的组合物。叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐适合用于光动力疗法、细胞发光疗法和光动力诊断中，例如用于治疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗。本发明专利技术还涉及叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐在制造光治疗剂或光诊断剂中的用途，并且涉及光动力疗法、细胞发光疗法或光动力诊断的方法，例如用于治疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗。疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗。疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光动力疗法和诊断


[0001]本专利技术涉及叶绿素蛋白(phyllochlorin)类似物及其药学上可接受的盐，以及包含叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐的组合物。叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐适合用于光动力疗法、细胞发光疗法和光动力诊断中，例如用于治疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗。本专利技术还涉及叶绿素蛋白类似物及其药学上可接受的盐在制造光治疗剂或光诊断剂中的用途，并且涉及光动力疗法、细胞发光疗法或光动力诊断的方法，例如用于治疗或检测肿瘤或用于抗病毒治疗。
[0002]“叶绿素蛋白”的结构如下所示：
[0003]
技术介绍

[0004]卟啉及其类似物是已知的光敏性化学化合物，其可吸收可见光子并以更高的波长发射它们。此类独特的特性具有许多应用，并且PDT(光动力疗法)是其中之一。
[0005]目前，存在PDT的两代光敏剂。第一代包括血红素卟啉(血液衍生物)，并且第二代主要是叶绿素类似物。后来的化合物被称为二氢卟吩和菌绿素。
[0006]已显示二氢卟吩e4展示良好的光敏活性。指出二氢卟吩e4针对大鼠中吲哚美辛诱发的胃损伤和小鼠中TAA或CCl4诱发的急性肝损伤具有保护作用。因此提出二氢卟吩e4可能是用于抗胃溃疡和肝损伤保护的有前景的新的药物候选物。WO 2009/040411提出在光动力疗法中使用二氢卟吩e4锌络合物，并且WO 2014/091241提出在光动力疗法中使用二氢卟吩e4二钠。
[0007][0008]然而，持续需要更好的光敏剂。需要优选在有机和水性介质中具有高单线态氧量子产率的化合物和具有强光敏化能力的化合物。还需要具有高荧光量子产率的化合物。此外，需要具有较高光毒性、较低暗毒性、良好稳定性和/或易纯化的化合物和/或组合物。

技术实现思路

[0009]本专利技术的第一方面提供一种式(I)化合物或一种式(II)络合物：
[0010][0011]其中
[0012]‑
R1选自
‑
C(O)
‑
OR3、
‑
C(O)
‑
SR3、
‑
C(O)
‑
N(R3)2、
‑
C(S)
‑
OR3、
‑
C(S)
‑
SR3或
‑
C(S)
‑
N(R3)2；
[0013]‑
R3各自独立地选自
‑
H、
‑
R
α
‑
H、
‑
R
β
、
‑
R
α
‑
R
β
、
‑
R
α
‑
OH、
‑
R
α
‑
OR
β
、
‑
R
α
‑
SH、
‑
R
α
‑
SR
β
、
‑
R
α
‑
S(O)R
β
、
‑
R
α
‑
S(O)2R
β
、
‑
R
α
‑
NH2、
‑
R
α
‑
NH(R
β
)、
‑
R
α
‑
N(R
β
)2、
‑
R
α
‑
X、
‑
R
α
‑
[N(R5)3]Y、
‑
R
α
‑
[P(R5)3]Y或
‑
R
α
‑
[R6]Y；
[0014]‑
R
α
‑
各自独立地选自C1‑
C
12
亚烷基，其中所述亚烷基可任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或卤基取代，并且其中所述亚烷基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子O或S替代；
[0015]‑
R
β
各自独立地是饱和或不饱和的烃基，其中所述烃基可以是直链的或支链的，或
者可以是或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O、S、P或Se；
[0016]‑
R5各自独立地选自C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、卤基、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3、苯基或C5‑
C6杂芳基，其中所述苯基或C5‑
C6杂芳基可任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4卤代烷基)、卤基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3基团取代；
[0017]‑
R6是任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4卤代烷基)、卤基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3基团取代的
‑
[NC5H5]；
[0018]n是1、2、3或4；
[0019]Y是抗衡离子；
[0020]X是卤基；
[0021]M
2+
是金属离子；
[0022]或其药学上可接受的盐；
[0023]条件是所述化合物不是：
[0024](1)叶绿素蛋白游离酸；或
[0025](2)叶绿素蛋白甲酯。
[0026]叶绿素蛋白游离酸具有以下结构：
[0027][0028]叶绿素蛋白甲酯具有以下结构：
[0029][0030]本专利技术的第二方面提供一种式(I)化合物或一种式(II)络合物：
[0031][0032]其中
[0033]‑
R1选自
‑
C(O)
‑
OR3、
‑
C(O)
‑
SR3、
‑
C(O)<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或一种式(II)络合物：其中
‑
R1选自
‑
C(O)
‑
OR3、
‑
C(O)
‑
SR3、
‑
C(O)
‑
N(R3)2、
‑
C(S)
‑
OR3、
‑
C(S)
‑
SR3或
‑
C(S)
‑
N(R3)2；
‑
R3各自独立地选自
‑
H、
‑
R
α
‑
H、
‑
R
β
、
‑
R
α
‑
R
β
、
‑
R
α
‑
OH、
‑
R
α
‑
OR
β
、
‑
R
α
‑
SH、
‑
R
α
‑
SR
β
、
‑
R
α
‑
S(O)R
β
、
‑
R
α
‑
S(O)2R
β
、
‑
R
α
‑
NH2、
‑
R
α
‑
NH(R
β
)、
‑
R
α
‑
N(R
β
)2、
‑
R
α
‑
X、
‑
R
α
‑
[N(R5)3]Y、
‑
R
α
‑
[P(R5)3]Y或
‑
R
α
‑
[R6]Y；
‑
R
α
‑
各自独立地选自C1‑
C
12
亚烷基，其中所述亚烷基可任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或卤基取代，并且其中所述亚烷基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子O或S替代；
‑
R
β
各自独立地是饱和或不饱和的烃基，其中所述烃基可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O、S、P或Se；
‑
R5各自独立地选自C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、卤基、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3、苯基或C5‑
C6杂芳基，其中所述苯基或C5‑
C6杂芳基可任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4卤代烷基)、卤基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3基团取代；
‑
R6是任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4卤代烷基)、卤基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3基团取代的
‑
[NC5H5]；n是1、2、3或4；Y是抗衡离子；X是卤基；M
2+
是金属离子；或其药学上可接受的盐；条件是所述化合物不是：(1)叶绿素蛋白游离酸；或(2)叶绿素蛋白甲酯。2.一种式(I)化合物或一种式(II)络合物：
其中
‑
R1选自
‑
C(O)
‑
OR3、
‑
C(O)
‑
SR3、
‑
C(O)
‑
N(R3)2、
‑
C(S)
‑
OR3、
‑
C(S)
‑
SR3或
‑
C(S)
‑
N(R3)2；
‑
R3各自独立地选自
‑
H、
‑
R
α
‑
H、
‑
R
β
、
‑
R
α
‑
R
β
、
‑
R
α
‑
OH、
‑
R
α
‑
OR
β
、
‑
R
α
‑
SH、
‑
R
α
‑
SR
β
、
‑
R
α
‑
S(O)R
β
、
‑
R
α
‑
S(O)2R
β
、
‑
R
α
‑
NH2、
‑
R
α
‑
NH(R
β
)、
‑
R
α
‑
N(R
β
)2、
‑
R
α
‑
X、
‑
R
α
‑
[N(R5)3]Y、
‑
R
α
‑
[P(R5)3]Y或
‑
R
α
‑
[R6]Y；
‑
R
α
‑
各自独立地选自C1‑
C
12
亚烷基，其中所述亚烷基可任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或卤基取代，并且其中所述亚烷基的主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子O或S替代；
‑
R
β
各自独立地是饱和或不饱和的烃基，其中所述烃基可以是直链的或支链的，或者可以是或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基可任选地在其碳骨架中包括一个或多个杂原子N、O、S、P或Se；
‑
R5各自独立地选自C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、卤基、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3、苯基或C5‑
C6杂芳基，其中所述苯基或C5‑
C6杂芳基可任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4卤代烷基)、卤基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3基团取代；
‑
R6是任选地被一个或多个C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4卤代烷基)、卤基、
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
H或
‑
O
‑
(CH2CH2O)
n
‑
CH3基团取代的
‑
[NC5H5]；n是1、2、3或4；Y是抗衡离子；X是卤基；M
2+
是金属离子；或其药学上可接受的盐；所述化合物或络合物用于医学中。3.根据权利要求1或2所述的化合物或络合物，其中每个
‑
R
α
‑
独立地选自C1‑
C6亚烷基。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或络合物，其中至少一个
‑
R3选自
‑
R
α
‑
OR
β
、
‑
R
α
‑
SR
β
、
‑
R
α
‑
S(O)R
β
或
‑
R
α
‑
S(O)2R
β
，并且
‑
R
β
是糖基。5.根据权利要求4所述的化合物或络合物，其中
‑
R
β
是选自以下的糖基：
6.根据权利要求5所述的化合物或络合物，其中所述糖基是：7.根据权利要求4所述的化合物或络合物，其中
‑
R
β
是选自以下的糖基：其中
‑
R7选自C1‑
C4烷基。8.根据权利要求7所述的化合物或络合物，其中
‑
R7是甲基。9.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，其中
‑
R1是
‑
C(O)
‑
N(R3)2。10.根据权利要求9所述的化合物或络合物，其中
‑
R1是
‑
C(O)
‑
N(R3)(R3’
)，其中
‑
R3选自
‑
R
α
‑
OR
β
、
‑
R
α
‑
SR
β
、
‑
R
α
‑
S(O)R
β
或
‑
R
α
‑
S(O)2R
β
，并且
‑
R
β
是糖基，并且
‑
R3’
是H或C1‑
C4烷基。11.根据权利要求1或2所述的化合物或络合物，其中所述化合物或络合物是：
或其络合物或药学上可接受的盐。12.根据权利要求1或2所述的化合物或络合物，其中所述化合物是呈药学上可接受的盐形式的叶绿素蛋白。13.根据权利要求12所述的化合物或络合物，其中所述化合物是叶绿素蛋白钠、钾、锂、胆碱、精氨酸或葡甲胺。14.根据权利要求2所述的化合物或络合物，其中所述化合物是：(1)叶绿素蛋白游离酸；或(2)叶绿素蛋白甲酯。15.根据任一前述权利要求所述的化合物或络合物，所述化合物或络合物用于光动力疗法或细胞发光疗法中。16.根据任一前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：RMW曹氏集团有限公司，
类型：发明
国别省市：