用于医疗装置的药物涂层制造方法及图纸

本发明专利技术提供一种用于医疗装置的药物涂层，包括不可降解的氟化聚合物基质和分散于其中的药物，并沿药物涂层的厚度方向形成具有不同载药浓度的外层和内层，外层厚度不大于10μm，药物涂层被配置为在哺乳动物血管植入后的前24小时的药物释放率不大于40％，且前30天的药物释放率不小于15％。通过本发明专利技术的药物涂层可以向与其接触的组织壁长期和稳定量的释放药物，以期达到对于管腔狭窄等疾病的长久治疗或预防效果。预防效果。预防效果。

【技术实现步骤摘要】
用于医疗装置的药物涂层


[0001]本专利技术涉及医疗器械
，具体涉及载药装置和实现长期药物释放的涂层，特别涉及经腔内递送的植入医疗装置，例如药物洗脱支架，以及相关的制备方法。

技术介绍

[0002]药物洗脱支架(drug
‑
eluting stent，DES)由以下三个部分组成：金属骨架、聚合物涂层以及其上承载的抗再狭窄的药物。自DES应用以来，聚合物涂层一直是DES中重要的组成部分，用作药物的载体，控制药物的释放，防止支架内血栓的形成和再狭窄。
[0003]DES目前主要分为永久聚合物或者生物可降解聚合物两类。
[0004]生物可降解聚合物主要采用聚乳酸等材料，随DES植入后在人体组织和血液环境内降解为二氧化碳和水，涂层伴随药物释放而降解逐渐变薄并最终消失，所载药物在体内释放动力学曲线一般被认为受生物可降解聚合物的降解特性和载药浓度共同影响。
[0005]永久聚合物主要是氟化聚合物，在人体内不可降解并具有良好的生物相容性，所载药物释放通常被认为主要由涂层载药浓度决定。氟化聚合物涂层广泛应用于具有短期的(通常小于30天)药物释放需求，例如冠脉DES，应用于有长期的(如大于30天以上)药物释放需求的永久聚合物DES缺乏研究和报道。相比于生物可降解聚合物涂层可以通过设计生物可降解聚合物的降解特性和适配的载药量达到延长药物有效释放时间的目的，氟化聚合物涂层实现药物长期有效释放的设计更具有挑战性：直接提高涂层载药浓度以延长药物释放时间通常不被认为是可行的，因为这导致药物释放初期过高和过快的药量释放而产生药物浪费或发生显著的药量毒性作用，而在药物释放中后期，涂层留存的药量下降或载药浓度下降，导致较低的药量释放和较低的释放速率，不足以在希望的治疗周期内达到必需的起效药量，不能实现药物长期的有效释放。
[0006]对长期释放DES需求的一个典型的例子是周围动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)的治疗，PAD主要是由动脉粥样硬化、多发性大动脉炎等引起的慢性病变，是一种全身性疾病，PAD常表现为下和/或上肢动脉的狭窄、血流量减少，对人体的健康构成极大威胁。DES由于其具有良好的生物相容性和能携带药物等特性，在外周动脉闭塞性病变中被预期有着广阔的应用前景。
[0007]然而更具挑战性的是，下肢外周动脉血管与其他血管例如冠脉相比，血管较长，直径更大，血流冲击力更强，例如心外膜下冠状动脉直径一般在0.5～5mm，血流速度为10
‑
30cm/s，而股动脉的直径一般在6～9mm，血流速度为70
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90cm/s，为达到对下肢PAD长期稳定的治疗效果，DES有必要承载更大量的药物，这加剧了药物释放初期药物在短时间内大量的释放(暴释)，并且在大于30天以上的中长期释放周期中，对药物涂层均匀以及更大的药物释放率提出更苛刻的要求，否则可能难以达到长期有效治疗量药物释放。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的之一在于，提供一种含有药物涂层的医疗装置，利用其药物涂层向
与其接触的组织壁释放药物，以实现治疗或预防效果。
[0009]其中，药物涂层包括不可降解的聚合物作为涂层基质和药物载体，药物可被分散的分布于涂层基质中，并在治疗周期内向涂层外释出药物，并基本保留涂层基质。
[0010]本专利技术特别提出这样一种药物涂层或具有该药物涂层的医疗装置，所述药物涂层包括不可降解的聚合物基质和分散于其中的药物，并沿涂层的厚度方向形成具有不同载药浓度的外层和内层，所述内层具有载药浓度大于所述外层的载药浓度。外层具有较小的厚度，例如不大于20微米。优选实施方式中，内层的厚度大于外层的厚度。所述药物涂层是可被涂装在所述医疗装置的本体的表面。
[0011]本专利技术的目的之一还在于，提供前述含有药物涂层的医疗装置的制备方法，包括：在医疗装置的本体，先用第一涂层组合物涂覆形成药物涂层的内层，再在所述内层上用第二涂层组合物涂覆形成药物涂层的外层，所述内层的载药浓度大于所述外层的载药浓度。
[0012]应该理解，本专利技术所指内层和外层是沿涂层厚度方向连续的，两者之间不具有可视的隔离、间隙或夹层，内层相较于外层更靠近本体。通常，内层和外层由相同的不可降解的聚合物基质构成。
[0013]如前而言，在涂层制备过程中，可以是内层先制备，并继续在内层的表面制备外层。在某些实施例中，内层是由液体形式的第一涂层组合物涂覆后干燥形成，并继续在内层的外侧用液体形式的第二涂层组合物涂覆后干燥形成外层。并且第一涂层组合物中的药物重量大于第二涂层组合为中的药物重量。
[0014]涂覆方式可以选用本领域所悉知的形式，包括且不限于例如喷涂、浸涂。
[0015]在涂层制备过程中，还可以选择在装置的本体表面涂覆内层前，先在装置本体表面涂覆一个底层，即先用底层成膜物质和溶剂混合溶解得到底层溶液，将底层溶液涂覆在本体表面，形成药物涂层的底层，以期使得药物涂层与本体的粘接性更好，或者阻挡药物涂层的药物向装置本体表面迁移。一个实施中，底层成膜物质可以为聚丙烯酸正丁酯，溶剂可以为四氢呋喃。
[0016]就另一个层面，本专利技术还提供一种直径大于5毫米的药物洗脱支架，特别是一种外周动脉适用的药物洗脱支架，其可提供例如预防或治疗大直径血管内狭窄以及再狭窄、治疗炎症等用途，尤其是提供超过30天的长期且稳定量的药物释放。
[0017]如前而言，拥有大直径管腔的血管，例如外周动脉，在狭窄部位被药物洗脱支架撑开而扩大血流通道后，药物洗脱支架将处于大流量的血液的长期冲击环境，本专利技术提供前述药物洗脱支架，可耐受大流量的血液的长期冲击，避免药物涂层的药物早期过多释放，并且具有在较长的治疗周期(例如30天以上，乃至1年左右)内的多个更小周期内连续且稳定量的药物释放，以期达到长期治疗或预防效果。
[0018]在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于100μg/cm2，例如110μg/cm2、120μg/cm2、或130μg/cm2、或140μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于150μg/cm2，例如160μg/cm2、或180μg/cm2、或200μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于200μg/cm2，例如210μg/cm2、或230μg/cm2、或250μg/cm2、或260μg/cm2、或280μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于300μg/cm2，例如310μg/cm2、或330μg/cm2、或350μg/cm2、或380μg/cm2或400μg/cm2。在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层负载药物量不小于400μg/cm2，
例如410μg/cm2、或450μg/cm2、或480μg/cm2、或500μg/cm2。
[0019]在某些实施例中，该药物洗脱支架的药物涂层厚度不超过50μm，并且优选的，药物涂层厚度不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于医疗装置的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层包括不可降解的氟化聚合物基质和分散于其中的药物，并沿所述药物涂层的厚度方向形成具有不同载药浓度的外层和内层，所述外层厚度不大于10μm，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管植入后的前24小时的药物释放率不大于40％，且前30天的药物释放率不小于15％。2.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述内层的载药浓度为10wt％～30wt％，所述外层的载药浓度为3wt％～5wt％。3.根据权利要求1或2所述的药物涂层，其特征在于，所述哺乳动物为人或猪。4.根据权利要求3所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的前30天的药物释放率不大于60％，或不大于50％，或不大于40％。5.根据权利要求3所述的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层被配置为在哺乳动物血管内植入后的前14天的药物释放率不小于10％，且不大于30％，或不大于40％，或不大于50％。6.根据权利要求4或5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王静，李亮，
申请(专利权)人：雅伦生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：