抗B7-H4抗体、其抗原结合片段及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及抗B7

【技术实现步骤摘要】
抗B7
‑
H4抗体、其抗原结合片段及其医药用途
[0001]本专利技术是中国专利申请号为201980001361.9，专利技术名称为“抗B7
‑
H4抗体、其抗原结合片段及其医药用途”，国际申请日为2019年2月1日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种对人B7
‑
H4受体具有免疫反应性的抗B7
‑
H4抗体，以及其抗原结合片段，包含所述抗B7
‑
H4抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，以及包含人抗B7
‑
H4抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。

技术介绍

[0003]肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域长期持续的研究和开发热点，而其中T细胞肿瘤免疫治疗又处于核心位置。肿瘤逃逸是肿瘤免疫治疗面临的一个巨大障碍，大部分肿瘤表达可不同程度地被宿主免疫系统识别，但在许多情况下，由于效应T细胞低效活化而引发不充分的免疫反应，因此肿瘤细胞利用其自身对免疫系统的抑制作用促进了肿瘤的生长。肿瘤免疫治疗即是充分利用并调动了肿瘤患者体内的杀伤性T细胞和/或其它免疫细胞，对肿瘤进行杀伤作用。
[0004]对CD28受体及其配体的研究己促成对称为B7超家族的相关分子的表征。B7家族成员是一类具有免疫球蛋白V样结构域(IgV)和免疫球蛋白C样结构域(IgC)的免疫球蛋白，其成员包括协同刺激因子B7.1(CD80)与B7.2(CD86)、可诱导的共剌激因子的配体(ICOS
>‑
L/B7
‑
H2)、程序性死亡
‑
1配体(PD
‑
L1/B7
‑
H1)、程序性死亡
‑
2配体(PD
‑
L2/B7
‑
DC)、B7
‑
H4和B7
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H4等。
[0005]人B7
‑
H4是由282个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，其编码基因位于1号染色体的p11.1区(Choi IH等，J Immunol.2003Nov 1；171(9):4650
‑
4)。B7
‑
H4对T细胞免疫应答起着负性调节的作用，B7
‑
H4在CD4
+
、CD8
+
T细胞的分化发育、细胞周期进展以及细胞因子的产生方面发挥着广泛的抑制作用(Sica GL等，Immunity.2003Jun；18(6):849
‑
61)。在B7
‑
H4基因敲除的小鼠中没有发现免疫细胞紊乱和自身免疫现象(Zhu G等，Blood.2009Feb 19；113(8):1759
‑
67；Suh WK等，Blood.Mol Cell Biol.2006Sep；26(17):6403
‑
11)。目前对于B7
‑
H4的受体及其信号转导途径尚不明确。
[0006]近来研究发现B7
‑
H4蛋白在多种肿瘤组织中大量表达，使肿瘤细胞逃避机体免疫系统的攻击。以B7
‑
H4分子为肿瘤治疗靶标，为肿瘤免疫治疗提供了一种新方法。
[0007]目前已知人B7
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H4表达在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌和肝癌等多种癌症细胞上。在脾脏、肺、胸腺、肝、骨骼肌、肾、胰腺、睾丸和卵巢中发现B7
‑
H4 mRNA的表达，蛋白质水平上，在乳房(导管和小叶)、输卵管上皮、子宫内膜腺等组织有低水平B7
‑
H4表达。相关研究也己显示B7
‑
H4在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中过表达(Kryczek,I.等，J.Exp.Med.2006,203(4):871
‑
881)，而巨噬细胞构成了肿瘤微环境的一个重要成分并且可代表多达50％的肿瘤质量。
[0008]目前有多家跨国制药公司在研发针对B7
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H4的单克隆抗体和/或其与药物偶联物，提高患者自身对肿瘤的免疫系统反应，并达到对肿瘤细胞进行直接杀伤的目的。相关专利如WO2013025779、US20140322129等。Medimmune、FivePrime等公司的抗B7
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H4单克隆抗体目前尚在临床前开发；基因泰克公司的抗B7
‑
H4抗体
‑
药物偶联物也已处在临床前开发阶段。
[0009]本专利技术提供有着高亲和力，高选择性，高生物活性的抗B7
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H4抗体，用于肿瘤的单克隆抗体免疫疗法及其相关应用。用于B7
‑
H4阳性肿瘤治疗的药物、组合物以及方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供一种B7
‑
H4抗体或其抗原结合片段，其包含：
[0011]抗体轻链可变区，所述的抗体轻链可变区包含至少1个选自如以下序列所示的LCDR：
[0012]SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8；
[0013]SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16；
[0014]SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:24；
[0015]SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:31，SEQ ID NO:32；
[0016]SEQ ID NO:38，SEQ ID NO:39，SEQ ID NO:40；
[0017]SEQ ID NO:46，SEQ ID NO:47，SEQ ID NO:48；
[0018]SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:55，SEQ ID NO:56；
[0019]SEQ ID NO:62，SEQ ID NO:63，SEQ ID NO:64；
[0020]SEQ ID NO:70，SEQ ID NO:71，SEQ ID NO:72；和
[0021]抗体重链可变区，所述的抗体重链可变区包含至少1个选自如以下序列所述的HCDR：
[0022]SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5；
[0023]SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13；
[0024]SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:21；
[0025]SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:28，SEQ ID NO:29；
[0026]SEQ ID NO:35，SEQ ID NO:36，SEQ ID NO:37；
[0027]SEQ ID NO:43，SEQ ID NO:44，SEQ ID NO:45；
[0028]SEQ ID NO:5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗B7
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H4抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防B7
‑
H4介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述抗B7
‑
H4抗体或其抗原结合片段包含抗体轻链可变区和抗体重链可变区，抗体轻链可变区包含分别如：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，抗体重链可变区包含分别如：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或，抗体轻链可变区包含分别如：SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，抗体重链可变区包含分别如：SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:68和SEQ ID NO:69所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或，抗体轻链可变区包含别如：SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，抗体重链可变区包含分别如：SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60和SEQ ID NO:61所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或，抗体轻链可变区包含分别如：SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，抗体重链可变区包含分别如：SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:74和SEQ ID NO:21所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。2.如权利要求1所述的用途，其中所述的疾病或病症为表达B7
‑
H4的癌症。3.如权利要求2所述的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、宫颈癌、胆囊癌、胶质母细胞瘤和黑色素瘤。4.如权利要求1
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3任一项所述的用途，其中所述抗B7
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H4抗体或其抗原结合片段用于提高T细胞增殖。5.一种抗B7
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H4抗体或其抗原结合片段，其包含抗体轻链可变区和抗体重链可变区，抗体轻链可变区包含分别如：SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；抗体重链可变区包含分别如：SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:68和SEQ ID NO:69所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或，抗体轻链可变区包含分别如：SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；抗体重链可变区包含分别如：SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60和SEQ ID NO:61所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或，抗体轻链可变区包含分别如：SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：包如迪，花海清，刘素霞，张福军，王婷，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司常州恒邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：