癌症免疫治疗靶标和诊断、预后预测生物标志物的应用制造技术

本发明专利技术公开一种癌症免疫治疗靶标和诊断、预后预测生物标志物的应用，通过确定检测患者癌细胞或者患者血液中包含：与参考水平相比升高的EGFR激活水平、Wnt通路激活水平、激活的β

【技术实现步骤摘要】
癌症免疫治疗靶标和诊断、预后预测生物标志物的应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤学领域，具体地涉及一种癌症免疫治疗靶标和诊断、预后预测生物标志物的应用。

技术介绍

[0002]补体系统是免疫反应的重要组成部分。然而它在致癌信号传导诱导的肿瘤免疫逃逸中的作用及其与细胞毒性T细胞活化的关系在很大程度上仍然不确定。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种癌症免疫治疗靶标和诊断、预后预测生物标志物的应用。
[0004]本专利技术提供一种标志物在制备癌症诊断、预后预测的检测试剂或试剂盒中的应用，所述标志物为EGFR、Wnt、β
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cateni、长非编码RNA LINC00973、LNC1574203、CD55、CD59、CD73、C4d、C3a、C3b、C5a、C5b
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9中的一种或多种。
[0005]根据本专利技术的一实施方式，与参考水平相比升高的EGFR激活水平、Wnt通路激活水平、激活的β
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catenin水平、长非编码RNA LINC00973表达水平、LNC1574203表达水平、CD55的蛋白和mRNA表达水平、CD59的蛋白和mRNA表达水平、CD73的蛋白和mRNA表达水平以及这六者升高的各种联合水平，则预测患者具有侵袭性癌症、具有的侵袭性癌症在进展期或具有不良预后。
[0006]根据本专利技术的另一实施方式，与参考水平相比降低的C4d表达水平、C3a表达水平、C3b表达水平、C5a表达水平、C5br/>‑
9表达水平以及这五者降低的各种联合水平则预测患者具有侵袭性癌症、具有的侵袭性癌症在进展期或具有不良预后。
[0007]根据本专利技术的另一实施方式，所述参考水平是来自非癌细胞或早期癌细胞或者健康个体血液、或者早期癌症患者血液中的水平。
[0008]根据本专利技术的另一实施方式，所述癌症是口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌症、泌尿生殖系统癌症、胃肠癌、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌系统癌症或造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、胆道系统癌症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、利
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弗劳梅尼瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体瘤、肾上腺瘤、骨源性肉瘤肿瘤、神经内分泌系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌、食管癌、气管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌或皮肤癌。
[0009]本专利技术还提供EGFR抑制剂、Wnt抑制剂、β
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catenin抑制剂、LINC00973抑制剂、LNC1574203抑制剂、CD55的蛋白和mRNA抑制剂、CD59的蛋白和mRNA抑制剂、CD73的蛋白和mRNA抑制剂或包括该抑制剂的药物组合物在制备治疗癌症的产品中的应用。
[0010]根据本专利技术的一实施方式，所述EGFR抑制剂、Wnt抑制剂、β
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catenin抑制剂、LINC00973抑制剂、LNC1574203抑制剂、CD55的蛋白和mRNA抑制剂、CD59的蛋白和mRNA抑制
剂、CD73的蛋白和mRNA抑制剂，包括针对EGFR、Wnt、β
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catenin、LINC00973、LNC1574203、CD55的蛋白和mRNA、CD59的蛋白和mRNA、CD73的蛋白和mRNA的小分子抑制剂、多肽、互补的抑制性寡核苷酸或中和抗体。
[0011]本专利技术又提供C4d激动剂、C3a激动剂、C3b激动剂、C5a激动剂、C5b
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9激动剂，或包括该激动剂的药物组合物在制备治疗癌症的产品中的应用。
[0012]根据本专利技术的一实施方式，所述C4d激动剂、C3a激动剂、C3b激动剂、C5a激动剂、C5b
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9激动剂，包括针对C4d、C3a、C3b、C5a、C5b
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9的小分子激动剂。
[0013]本专利技术阐明了一种以前未知的机制，即致癌EGFR或Wnt信号通过LINC00973介导的CD55和CD59上调抑制补体系统。这是第一份证明致癌信号传导抑制细胞毒性CD8+T细胞的报告以补体抑制依赖的方式，揭示了补体和CD8+T之间的一种新的内在关系细胞调节。重要的是，还首次提供了临床前证据，表明联合阻断mCRP功能和PD
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1/PD
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L1检查点可促进补体和CD+T细胞的激活可能是人类NSCLC治疗的合理策略。该调节的临床意义通过EGFR激活与人NSCLC标本中活性β
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catenin、LINC00973、CD55和CD59的表达水平呈正相关来证明，这与肿瘤的临床侵袭性有关。这些发现揭示了迄今为止补体系统和随后的CD8+T细胞的致癌信号依赖性抑制的未知机制(图19l)由肿瘤细胞激活，并强调了EGFR/Wnt/β
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catenin反式激活介导的CD55和CD59上调对肿瘤免疫逃避的重要性。
附图说明
[0014]图1和图2示出EGFR激活增加CD55和CD59的表达并抑制补体系统和CD8+T细胞的激活。
[0015]图3和图4示出EGFR激活分别通过抑制miR
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216b和miR
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150上调CD55和CD59。
[0016]图5、图6和图7示出EGFR激活诱导LINC00973表达以吸附miR
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216b和miR
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150上调CD55和CD59。
[0017]图8和图9示出EGFR激活诱导的β
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catenin反式激活增强LINC00973表达和随后的CD55和CD59上调。
[0018]图10和图11示出GFR/β
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catenin激活通过上调由LINC00973吸附的miR
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216b和miR
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150介导的CD55和CD59抑制补体激活。
[0019]图12、图13和图14示出EGFR/β
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catenin激活通过上调CD55和CD59抑制免疫细胞功能。
[0020]图15、图16、图17和图18示出EGFR/β
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catenin反式激活增强的CD55和CD59表达通过抑制小鼠补体激活和免疫细胞激活促进肿瘤生长。
[0021]图19示出CD55和CD59沉默介导的补体激活促进免疫检查点阻断治疗。
[0022]图20示出EGFR/β
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catenin反式激活、LINC00973表达以及CD55和CD59水平在人类NSCLC标本中彼此呈正相关，并且与疾病的临床侵袭性呈正相关。
[0023]图21示出EGFR信号可能通过β
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catenin转录上调Lnc1574203的表达。
[0024]图22示出敲降β
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catenin抑制了EGF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种标志物在制备癌症诊断、预后预测的检测试剂或试剂盒中的应用，其特征在于，所述标志物为EGFR、Wnt、β
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cateni、长非编码RNA LINC00973、LNC1574203、CD55、CD59、CD73、C4d、C3a、C3b、C5a、C5b
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9中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，与参考水平相比升高的EGFR激活水平、Wnt通路激活水平、激活的β
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catenin水平、长非编码RNA LINC00973表达水平、LNC1574203表达水平、CD55的蛋白和mRNA表达水平、CD59的蛋白和mRNA表达水平、CD73的蛋白和mRNA表达水平以及这六者升高的各种联合水平，则预测患者具有侵袭性癌症、具有的侵袭性癌症在进展期或具有不良预后。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，与参考水平相比降低的C4d表达水平、C3a表达水平、C3b表达水平、C5a表达水平、C5b
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9表达水平以及这五者降低的各种联合水平则预测患者具有侵袭性癌症、具有的侵袭性癌症在进展期或具有不良预后。4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述参考水平是来自非癌细胞或早期癌细胞或者健康个体血液、或者早期癌症患者血液中的水平。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症是口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系统癌症、泌尿生殖系统癌症、胃肠癌、中枢或周围神经系统组织癌、内分泌或神经内分泌系统癌症或造血系统癌症、胶质瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纤维瘤、脑脊膜瘤、脑癌、肾癌、胆道系统癌症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、利
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【专利技术属性】
技术研发人员：赫捷，高亦博，邵飞，王伟，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：