吩噻嗪类或其类似结构的化合物在制药中的新应用制造技术

本发明专利技术涉及吩噻嗪类化合物在制药中的新应用，其中所述吩噻嗪类化合物选自式(I)所示的化合物、其水合物、溶剂化物或其还原型形式，具体为在制备PD

【技术实现步骤摘要】
吩噻嗪类或其类似结构的化合物在制药中的新应用
[0001]本申请是申请号为201910792478.5、申请日为2019年08月26日、专利技术名称为“吩噻嗪类或其类似结构的化合物在制药中的新应用”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及药物
，特别是涉及一种吩噻嗪类或其类似结构的化合物、其水合物、溶剂化物或还原型形式在制药中的新应用。本专利技术另一方面涉及吩噻嗪类化合物与过继性细胞疗法的联合应用。本专利技术另一方面涉及吩噻嗪类化合物与肿瘤免疫化疗剂特别是PD
‑
1抗体的联合应用。

技术介绍

[0003]过继性细胞疗法(Adoptive cell therapy)是一种治疗方法，其包括从哺乳动物收集一种或多种不同类型的免疫细胞，离体(ex vivo)培养和/或操作收集的免疫细胞，并将经培养和/或操作的免疫细胞返回哺乳动物。对收集的免疫细胞的离体操作包括将重组核酸引入免疫细胞中。过继性细胞疗法包括但不限于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL，Tumor Infiltrating Lymphocyte)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK，Lymphokine Activated Killer)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK，Cytokine Induced Killer)、树突状细胞(DC，Dendritic Cell)、自然杀伤细胞(NK，Natural Killer)、T细胞受体嵌合型
‑
T细胞(TCR
‑
T，T Cell Receptor TCR
‑
Modified T Cell)、嵌合抗原受体NK细胞(CAR
‑
NK)、及嵌合抗原受体T细胞(CAR
‑
T，Chimeric Antigen Receptor Engineered T Cell)等。
[0004]人体免疫系统能对抗并清除外来入侵的病原微生物或变异的细胞，免疫细胞是执行人体免疫功能的重要细胞。其中，T细胞是人体内重要的免疫细胞，它能通过表达在其细胞表面的抗原受体(TCR)识别靶细胞上被主要组织相容性复合物(MHC)递呈的抗原，这称为第一信号。在靶细胞合适的第二信号(如B7分子)协同作用下，T细胞就被激活并执行其功能。如T细胞中的其中一个亚类，细胞毒性T细胞(简称CTL)，被激活后能直接杀伤靶细胞，从而清除被病毒感染的细胞或肿瘤细胞。
[0005]在T细胞被激活的过程中，T细胞启动表达负反馈抑制其免疫功能的一些分子，PD
‑
1(即programmed cell death 1，程序性凋亡蛋白1)则是其中最著名的分子之一。当CTL细胞表面的PD
‑
1蛋白受到其配体(通常是靶细胞(如肿瘤细胞)上的PD
‑
L1)的刺激后，PD
‑
1就启动其信号传导，抑制CTL的功能，导致T细胞凋亡或无能。这样的信号传导使得CTL失去了杀伤靶细胞的功能。以人体中的肿瘤细胞为例，这些肿瘤细胞通常在细胞表面表达PD
‑
L1，抑制CTL对其的杀伤，从而能够逃逸免疫监控。而当用药物阻断PD
‑
L1与PD
‑
1相互作用后，PD
‑
1的信号传导受阻，CTL杀伤肿瘤细胞的能力则得以恢复。除了T细胞之外，其它免疫细胞也能够表达PD
‑
1。例如巨噬细胞、B细胞等都已被报道表达PD
‑
1。用合适的药物抑制PD
‑
1的功能后，这些免疫细胞的功能在一定程度上得以恢复。例如，当阻断PD
‑
1的功能后，巨噬细胞从M2(即抑制CTL功能的类型)转变成为M1(即促进CTL功能的类型)，并清除机体中的肿瘤细胞。目前已经有生物制剂如抗体类药物获得FDA批准以用于临床治疗。但到目前为止，临
床使用的针对PD
‑
1的药物都是属于生物类制剂类的抗体，小分子化合物的PD
‑
1信号传导抑制剂却未见相关报道。
[0006]亚甲基蓝(3,7
‑
双(二甲氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓氯化物)是一种吩噻嗪盐，广泛应用于化学指示剂、染料、生物染色剂等方面。最近有一些研究报道了其在药物方面的应用，比如，中国专利公布号CN 104027338 A公开了亚甲基蓝抗急性脑缺血的新用途；中国专利公告号CN 103417546B公开了亚甲蓝的麻醉后促清醒的新应用。另外也有一些文献中公开了亚甲基蓝作为光敏剂用于制备光敏药物进行光动力疗法。已有研究人员发现，传统的光动力疗法用于体内治疗时，生物组织对光线的吸收和散射作用造成了激发光强度的衰减，并且恶性肿瘤组织所处的乏氧状态会导致单线态氧的产量较低，由单纯的光敏剂作为光敏药物，其并不具有真正治疗肿瘤的作用(中国专利公告号CN 106668859 A)。
[0007]因此，尽管现有技术有公开亚甲基蓝在药物方面的一些应用，但并没有相关文献报道将亚甲基蓝应用于PD
‑
1信号传导的抑制，并将其应用于肿瘤的防治或治疗。目前临床上仍然缺乏足够有效的药物来治疗癌症，因此提供一种能够有效肿瘤的药物具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的提供了一种药用组合物，包括：(a)适用于过继性细胞疗法的免疫细胞；以及(b)吩噻嗪类化合物，其选自式(I)所示的化合物、其水合物、溶剂化物或还原型形式：其中，Z选自：S
+
、O
+
、C或N；Y选自：N或N
+
；并且当Z选自：S
+
或O
+
时，Y为N；当Z选自C或N时，Y为N
+
；X
‑
为能够与Z
+
或N
+
成盐的一个或多个阴离子，从而实现电中性；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
分别独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、硫烷氧基、胺基、硝基、氨基、卤素。
[0009]在一些实施方式中，所述X选自无机酸根阴离子和有机酸根阴离子。进一步地，所述无机酸根阴离子优选为Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
。所述有机酸根阴离子优选为甲磺酸根阴离子、乙磺酸酸根阴离子、对甲苯磺酸根阴离子、苯磺酸根阴离子、乙二磺酸酸根阴离子、丙二磺酸酸根阴离子和萘二磺酸根阴离子。
[0010]在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的3
‑
8元杂环烷基、取代或未取代的C5
‑
C10芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吩噻嗪类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症为肺癌或淋巴癌，所述吩噻嗪类化合物选自式(I)所示的化合物、其水合物、溶剂化物或还原型形式：其中，Z选自：S
+
、O
+
、C或N；Y选自：N或N
+
；并且当Z选自：S
+
或O
+
时，Y为N；当Z选自C或N时，Y为N
+
；X
‑
为能够与Z
+
或N
+
成盐的一个或多个阴离子，从而实现电中性；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
分别独立地选自氢和C1
‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述X
‑
选自Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、甲磺酸根阴离子、乙磺酸酸根阴离子、对甲苯磺酸根阴离子、苯磺酸根阴离子、乙二磺酸酸根阴离子、丙二磺酸酸根阴离子和萘二磺酸根阴离子。3.根据权利要求1所述的应用，其中R1、R2、R5、R6、R9和R
10
为氢，R3、R4、R7和R8为甲基。4.根据权利要求1所述的应用，其中所述吩噻嗪类化合物选自式II的3,7
‑
双(二甲氨基)吩噻嗪
‑5‑
鎓盐、其水合物、溶剂化物或还原型形式：其中，X
‑
为一个或多个阴离子，从而实现电中性。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述吩噻嗪类化合物选自式III的N3,N3,N7,N7
‑
四甲基
‑
10H
‑
吩噻嗪
‑
3,7
‑
二铵盐、其水合物或溶剂化物：其中，X
‑
为一个或多个阴离子，从而实现电中...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈良，范真真，贺嵩敏，陈婕思，马克斯，
申请(专利权)人：广州威溶特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：