与PD-L1结合的多特异性结合化合物制造技术

公开了与PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与PD
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L1结合的多特异性结合化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月16日提交的美国临时专利申请序列号63/093,109的提交日的优先权权益，所述美国临时专利申请的公开内容以引用方式整体并入本文中。
[0003]序列表
[0004]本申请包含按ASCII格式以电子方式提交并特此通过引用整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2021年12月30日，命名为QLS
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0002
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WO_SL.txt，并且大小为228,930字节。


[0005]本专利技术涉及与PD
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L1结合的多特异性结合化合物。本专利技术进一步涉及制备此类结合化合物的方法、包含此类结合化合物的组合物(包括药物组合物)，以及它们用于治疗以PD
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L1表达为特征的病症的用途。

技术介绍

[0006]癌症是全世界死亡的主要原因。在晚期转移性癌症中，传统治疗方案，诸如放疗和化疗，在延长生存期方面效果有限。靶向疗法，诸如小分子抑制剂和抑制性单克隆抗体，已经在管理疾病进展方面取得了显著改善，但仍然局限于具有特定突变的癌症亚群或过表达可靶向受体的那些癌症亚群。此外，对这些疗法的抗性很常见，因为肿瘤细胞可以进一步突变或切换到替代信号传导通路，从而绕过药物的抑制效应。免疫疗法通过利用身体自身的免疫系统在抗癌方面具有新前景。例如，靶向PD
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1和CTLA
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4的检查点抑制剂已在推进该领域中的研发方面处于领先地位。多特异性抗体的开发已允许新的治疗方式。
[0007]PD
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L1多特异性抗体旨在靶向PD
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L1和一种或多种共刺激受体，诸如4
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1BB。这种抗体以几种方式起作用。第一，它们与免疫抑制性的表达PD
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L1的肿瘤细胞结合。第二，它们通过阻断PD
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L1与其受体PD
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1的相互作用来发挥典型检查点抑制剂的作用。第三，它们交联T细胞上的共刺激靶标，诸如4
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1BB，这继而仅在表达PD
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L1的肿瘤细胞存在下刺激T细胞增殖。此外，抗体的恒定区可包含消除Fcγ受体介导的功能(诸如抗体依赖性细胞性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)的突变。因此，针对PD
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L1的多特异性抗体具有仅限于肿瘤组织的强免疫响应，从而使正常组织免受往往在单独共刺激抗体时观察到的不希望毒性的影响。

技术实现思路

[0008]本专利技术的各方面包括与PD
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L1和4
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1BB结合的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：两个与PD
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L1结合的结合单位，每个结合单位包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4的CDR1序列；包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的CDR3序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的CDR1序列；包含SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的
CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12的CDR3序列；以及两个与4
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1BB结合的结合单位，每个结合单位包含单链Fv(scFv)，所述scFv包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:16的CDR1序列；包含SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:17的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:18的CDR3序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:22的CDR1序列；包含SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:23的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:24的CDR3序列。
[0009]在一些实施方案中，所述两个与PD
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L1结合的结合单位各自包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1的CDR1序列；包含SEQ ID NO:2的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:3的CDR3序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:7的CDR1序列；包含SEQ ID NO:8的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:9的CDR3序列。在一些实施方案中，所述两个与PD
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L1结合的结合单位各自包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:4的CDR1序列；包含SEQ ID NO:5的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:6的CDR3序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:10的CDR1序列；包含SEQ ID NO:11的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:12的CDR3序列。
[0010]在一些实施方案中，所述两个与4
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1BB结合的结合单位各自包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:13的CDR1序列；包含SEQ ID NO:14的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:15的CDR3序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:19的CDR1序列；包含SEQ ID NO:20的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:21的CDR3序列。
[0011]在一些实施方案中，所述两个与4
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1BB结合的结合单位各自包含重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:16的CDR1序列；包含SEQ ID NO:17的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:18的CDR3序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:22的CDR1序列；包含SEQ ID NO:23的CDR2序列；以及包含SEQ ID NO:24的CDR3序列。
[0012]在一些实施方案中，每个结合单位中的所述CDR1序列、所述CDR2序列和所述CDR3序列存在于人VH框架或人VL框架中。在一些实施方案中，所述两个与PD
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L1结合的结合单位各自包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述两个与PD
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L1结合的结合单位各自包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:25。在一些实施方案中，所述两个与PD
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L1结合的结合单位各自包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述两个与PD
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L1结合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与PD
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L1和4
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1BB结合的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：与PD
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L1结合的两个结合单位，每个结合单位包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1或4的CDR1序列；包含SEQ ID NO:2或5的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:3或6的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:7或10的CDR1序列；包含SEQ ID NO:8或11的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:9或12的CDR3序列；和与4
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1BB结合的两个结合单位，每个结合单位包含单链Fv(scFv)，所述scFv包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:13或16的CDR1序列；包含SEQ ID NO:14或17的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:15或18的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:19或22的CDR1序列；包含SEQ ID NO:20或23的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:21或24的CDR3序列。2.如权利要求1所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1的CDR1序列；包含SEQ ID NO:2的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:3的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:7的CDR1序列；包含SEQ ID NO:8的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:9的CDR3序列。3.如权利要求1所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:4的CDR1序列；包含SEQ ID NO:5的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:6的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:10的CDR1序列；包含SEQ ID NO:11的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:12的CDR3序列。
4.如权利要求1所述的双特异性抗体，其中所述与4
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1BB结合的两个结合单位各自包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:13的CDR1序列；包含SEQ ID NO:14的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:15的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:19的CDR1序列；包含SEQ ID NO:20的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:21的CDR3序列。5.如权利要求1所述的双特异性抗体，其中所述与4
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1BB结合的两个结合单位各自包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:16的CDR1序列；包含SEQ ID NO:17的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:18的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:22的CDR1序列；包含SEQ ID NO:23的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:24的CDR3序列。6.如权利要求1
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5中任一项所述的双特异性抗体，其中每个结合单位中的所述CDR1、CDR2和CDR3序列存在于人VH或人VL框架中。7.如权利要求2所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的序列。8.如权利要求7所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含含SEQ ID NO:25的重链可变区。9.如权利要求2所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的序列。10.如权利要求9所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含含SEQ ID NO:27的轻链可变区。11.如权利要求2所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的序列。12.如权利要求11所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含含SEQ ID NO:26的重链可变区。13.如权利要求2所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:28具有至少95％序列同一性的序列。14.如权利要求13所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的两个结合单位各自包含含SEQ ID NO:28的轻链可变区。15.如权利要求2所述的双特异性抗体，其中所述与4
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1BB结合的两个结合单位各自包
ID NO:36、SEQ ID NO:37或SEQ ID NO:38。36.一种与PD
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L1和4
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1BB结合的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：(a)第一轻链多肽，所述第一轻链多肽包含SEQ ID NO:43的序列；(b)第一重链多肽，所述第一重链多肽包含SEQ ID NO:41的序列；(c)第二轻链多肽，所述第二轻链多肽包含SEQ ID NO:43的序列；和(d)第二重链多肽，所述第二重链多肽包含SEQ ID NO:41的序列。37.一种与PD
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L1和4
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1BB结合的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：(a)第一轻链多肽，所述第一轻链多肽包含SEQ ID NO:44的序列；(b)第一重链多肽，所述第一重链多肽包含SEQ ID NO:42的序列；(c)第二轻链多肽，所述第二轻链多肽包含SEQ ID NO:44的序列；和(d)第二重链多肽，所述第二重链多肽包含SEQ ID NO:42的序列。38.一种与PD
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L1和CD47结合的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：与PD
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L1结合的第一结合单位，所述第一结合单位包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1或4的CDR1序列；包含SEQ ID NO:2或5的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:3或6的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:7或10的CDR1序列；包含SEQ ID NO:8或11的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:9或12的CDR3序列；和与CD47结合的第二结合单位，所述第二结合单位包含单链Fv(scFv)，所述scFv包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:50或53的CDR1序列；包含SEQ ID NO:51或54的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:52或55的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:56或59的CDR1序列；包含SEQ ID NO:57或60的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:58或61的CDR3序列。39.如权利要求38所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1的CDR1序列；包含SEQ ID NO:2的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:3的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:7的CDR1序列；包含SEQ ID NO:8的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:9的CDR3序列。
40.如权利要求38所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:4的CDR1序列；包含SEQ ID NO:5的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:6的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:10的CDR1序列；包含SEQ ID NO:11的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:12的CDR3序列。41.如权利要求38所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:50的CDR1序列；包含SEQ ID NO:51的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:52的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:56的CDR1序列；包含SEQ ID NO:57的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:58的CDR3序列。42.如权利要求38所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含：重链可变区，所述重链可变区包含：包含SEQ ID NO:53的CDR1序列；包含SEQ ID NO:54的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:55的CDR3序列；和轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含SEQ ID NO:59的CDR1序列；包含SEQ ID NO:60的CDR2序列；和包含SEQ ID NO:61的CDR3序列。43.如权利要求38
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42中任一项所述的双特异性抗体，其中每个结合单位中的所述CDR1、CDR2和CDR3序列存在于人VH或人VL框架中。44.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的序列。45.如权利要求44所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含含SEQ ID NO:25的重链可变区。46.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的序列。47.如权利要求46所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含含SEQ ID NO:27的轻链可变区。48.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的序列。
49.如权利要求48所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含含SEQ ID NO:26的重链可变区。50.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:28具有至少95％序列同一性的序列。51.如权利要求50所述的双特异性抗体，其中所述与PD
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L1结合的第一结合单位包含含SEQ ID NO:28的轻链可变区。52.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:62具有至少95％序列同一性的序列。53.如权利要求52所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含含SEQ ID NO:62的重链可变区。54.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含含与SEQ ID NO:64具有至少95％序列同一性的序列的轻链可变区。55.如权利要求54所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含含SEQ ID NO:64的轻链可变区。56.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:63具有至少95％序列同一性的序列。57.如权利要求56所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含含SEQ ID NO:63的重链可变区。58.如权利要求39所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:65具有至少95％序列同一性的序列。59.如权利要求58所述的双特异性抗体，其中所述与CD47结合的第二结合单位包含含SEQ ID NO:65的轻链可变区。60.如权利要求38
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59中任一项所述的双特异性抗体，所述双特异性抗体进一步包含重链恒定区序列，所述重链恒定区序列包含CH1结构域、铰链区序列、CH2结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾哂达，陈士浩，L，
申请(专利权)人：魁尔斯弗生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：