聚合物颗粒制造技术

本发明专利技术涉及聚合物颗粒。本发明专利技术涉及单分散磁性水凝胶聚合物颗粒，其包含磁性材料和由以下形成的聚合物：(a)亲水性乙烯基单体，其log P

【技术实现步骤摘要】
聚合物颗粒
[0001]本申请是申请号为201880012834.0、申请日为2018年1月19日、专利技术名称为“聚合物颗粒”的专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及可用于生物测定和其它应用的单分散聚合物颗粒。单分散聚合物颗粒是磁性的和/或涂覆的。本专利技术还涉及制备这种颗粒的方法和使用该颗粒的方法，以及其他主题。

技术介绍

[0003]聚合物颗粒用于各种应用，例如生物测定或测序应用。在这些应用的一些中，希望在聚合物颗粒中包括磁性材料，例如以允许聚合物颗粒的磁性隔离。在这些应用的一些中，希望在聚合物颗粒上提供涂层，例如以改变颗粒的表面性质。基础聚合物颗粒通常通过乳液聚合或分散/沉淀聚合制备。
[0004]乳液聚合可用于形成50
‑
1,000nm的相对单分散的聚合物颗粒。然而，单分散聚合物颗粒的形成确实具有许多重要的局限性。首先，所有颗粒必须形成为相同批次的一部分并且在相对于聚合时间的短时间内形成。其次，需要控制生长条件以确保聚合物颗粒的生长在所有颗粒中是相同的。第三，由于该方法需要将单体从大的储库液滴转移并溶胀到生长的颗粒中，所以颗粒不交联，或具有非常低的交联水平，因为更高水平的交联将防止颗粒膨胀。
[0005]沉淀或分散聚合可用于产生0.5
‑
10微米的较大颗粒。沉淀聚合在溶解单体但不溶解聚合物的溶剂(例如醇)中进行。当聚合物从溶液中沉淀出来并且在短时间内发生颗粒形成时，可以实现单分散性。沉淀后需要相对大量的空间稳定剂来稳定颗粒。稳定剂的量和类型可以改变颗粒的尺寸，并且可以通过使用高含量的交联剂获得多孔颗粒。然而，沉淀聚合的条件难以控制，例如，很难控制孔隙率，这是当聚合物从溶液中沉淀出来时孔结构是如何形成的结果。沉淀聚合的困难意味着，在实际中几乎不可能产生对于多于一个非常有限尺寸的变化具有相同的单体组成和孔隙度的多孔颗粒。
[0006]解决一些问题的一种方法是通过两阶段工艺生产交联的多孔或固体单分散聚合物颗粒，所述两阶段工艺在已故的John Ugelstad教授之后命名为Ugelstad工艺，其描述于例如EP
‑
B
‑
3905和US
‑
A
‑
4530956中。一种改进的Ugelstad方法在WO00/61647中描述。在Ugelstad工艺中，适当地通过乳液聚合制备的种子颗粒通过种子悬浮聚合在两个步骤中转化为单分散颗粒。在第一步中，通过制备相对低分子量水不溶性物质的细(例如亚微米)水乳液然后加入与水混溶的有机溶剂(例如丙酮)使种子颗粒溶胀，使得水不溶性物质扩散到种子颗粒中。水不溶性物质是热活化的聚合引发剂是方便的。在第二步中，然后除去溶剂，将水不溶性物质锁定在种子颗粒中，并且种子颗粒吸收大量单体和交联剂。在引发聚合之后，例如通过加热以活化引发剂，产生更大的聚合物颗粒。因此，Ugelstad方法包括通过乳液聚合制备种子颗粒并通过悬浮聚合使种子颗粒膨胀。上述现有技术中描述的最小单分散颗粒的平均直径为1μm。
[0007]在Ugelstad方法的简化版本中，可以简单地通过使用低聚种子颗粒来实现增强的
溶胀能力，例如其中低聚物重均分子量对应于多达50个单体单元(在聚苯乙烯的情况分子量为约5000)。这在US 4530956中描述。在WO2010/125170中描述的另一版本Ugelstad方法中，低聚物种子颗粒可用于制备平均直径在亚微米范围内的单分散颗粒。
[0008]根据如上所述的Ugelstad方法或其变型制备的颗粒可以制成磁性的，例如如WO00/61647或WO2010/125170中所述。然而，通过Ugelstad方法和其变型制备的颗粒由疏水性单体如苯乙烯制成，通常在水性(连续相)体系中使用油(不连续相)。因此，所得聚合物颗粒是疏水的。当用于生物学应用时，疏水性颗粒遭受非特异性吸收的问题。这意味着疏水性聚合物颗粒通常是表面改性的，例如用涂层，以在用于生物学应用之前增加表面的亲水性。
[0009]US2014/0073715描述了一种制备单分散亲水性颗粒的方法。该方法使用具有疏水性保护基团的单体，该基团加到聚合形成颗粒的单体中，并随后除去该保护基团。然而，添加和除去保护基团确实增加了该方法的复杂性，并且可能限制可用于该方法的不同类型单体的数量。
[0010]显然，已知的磁性单分散聚合物颗粒和制备这种颗粒的方法受到许多限制。这也适用于涂覆的单分散聚合物颗粒。因此需要新的单分散聚合物颗粒和新的生产方法。
[0011]本专利技术的一个目的是提供单分散磁性聚合物颗粒和制备具有低变异系数(CV)和/或低％多分散性的单分散磁性聚合物颗粒的方法。本专利技术的目的还在于提供涂覆的单分散聚合物颗粒和制备具有低变异系数(CV)和/或低％多分散性的涂覆的单分散聚合物颗粒的方法。

技术实现思路

[0012]本专利技术部分基于以下认识：包含亲水性低聚物的种子颗粒可用于形成交联的单分散聚合物颗粒的新方法中。本专利技术还基于以下认识：所形成的交联的单分散聚合物颗粒可通过在交联的单分散聚合物颗粒的孔中沉积磁性材料而制成磁性。本专利技术还基于以下认识：所形成的交联的单分散聚合物颗粒可以涂覆有其他物质。
[0013]根据本专利技术的第一方面，提供了单分散磁性水凝胶聚合物颗粒，其包含磁性材料和由以下形成的聚合物：(a)亲水性乙烯基单体，其log P
oct/wat
(log P)小于约0.6；和(b)包含至少两个乙烯基的交联剂。
[0014]在一个实施方案中，亲水性乙烯基单体包含选自下述单体的至少一种亲水性乙烯基单体：
[0015](i)其包含
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NHCH2CH3或
‑
C(O)N(CH3)2；
[0016](ii)式(Ib)的化合物
[0017][0018](iii)式(Ic)的化合物:
[0019][0020]其中：
[0021]R1和R
1a
各自独立地选自
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3或
‑
CH2C(O)OH；
[0022](iv)4
‑
丙烯酰基吗啉或1
‑
乙烯基咪唑；和
[0023](v)其包括不包含伯胺、仲胺、羟基或羧酸的至少两个乙烯基。
[0024]本专利技术的第二方面提供单分散涂覆的水凝胶聚合物颗粒，其包含由以下形成的聚合物：(a)亲水性乙烯基单体，其log P
oct/wat
(log P)小于约0.6；和(b)包含至少两个乙烯基的交联剂；所述颗粒还包含涂层。
[0025]在一个实施方案中，亲水性乙烯基单体包含选自下述单体的至少一种亲水性乙烯基单体：
[0026](i)其包含
‑
C(O)NH2、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.单分散磁性水凝胶聚合物颗粒，其包含磁性材料和由以下形成的聚合物：(a)亲水性乙烯基单体，其log P
oct/wat
(log P)小于0.6；和(b)包含至少两个乙烯基的交联剂；其中所述颗粒是单分散的，其中通过盘式离心机分析测量的至少100个的多个所述颗粒的变异系数(CV)小于20％；其中所述log P使用CambridgeSoft公司的Ultra 14.0计算；并且其中所述亲水性乙烯基单体包含选自下述单体的至少一种亲水性乙烯基单体：(i)其包含
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
C(O)NHCH2CH3或
‑
C(O)N(CH3)2；(ii)式(Ib)的化合物(iii)式(Ic)的化合物:其中：R1和R
1a
各自独立地选自
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3或
‑
CH2C(O)OH；(iv)4
‑
丙烯酰基吗啉或1
‑
乙烯基咪唑；和(v)其包括至少两个乙烯基，其中所述单体不包含伯胺、仲胺、羟基或羧酸。2.根据任一前述权利要求所述的聚合物颗粒，其中所述亲水性乙烯基单体是或包含丙烯酰胺单体和/或丙烯酸酯单体。3.根据任一前述权利要求所述的聚合物颗粒，其中所述亲水性乙烯基单体包括具有根据下式的R
原子
的单体：其中N
C
是所述亲水性乙烯基单体中的碳原子数、N
N
是氮原子数和N
O
是氧原子数；其中当所述亲水性乙烯基单体是丙烯酰胺、乙烯基咪唑、丙烯酰基吗啉、乙烯基膦酸或乙烯基磺酸时，R
原子
<2.75；并且其中当所述亲水性乙烯基单体为丙烯酸酯或其它单体类时R
原子
≤2且所述亲水性乙烯基单体在25℃下的水溶解度≥50g/L。4.根据任一前述权利要求所述的聚合物颗粒，其中所述亲水性乙烯基单体选自或包含丙烯酰胺、羟甲基丙烯酰胺、[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、4
‑
丙烯酰基吗啉、3
‑
丙烯酰胺丙酸、甲基丙烯酰胺、2
‑
羟乙基甲基丙烯酰胺、(3
‑
氨基丙基)甲基丙烯酰胺、或丙烯酸2
‑
羟乙酯、甲基丙烯酸2
‑
羟乙酯、丙烯酸、衣康酸、富马酸、乙烯基膦酸、乙烯基磺酸、衣康酸酐、1
‑
乙烯基咪唑和马来酸酐；任选地其中所述亲水性乙烯基单体选自或包含丙烯酰胺、4
‑
丙烯酰基吗啉、甲基丙烯酰胺和乙烯基膦酸。
5.根据任一前述权利要求所述的聚合物颗粒，其中所述交联剂包括式(IIa)或(IIb)的至少一种化合物:其中R6选自
‑
C1‑
C6烷基
‑
，
‑
C1‑
C6杂烷基
‑
，
‑
C1‑
C6环烷基
‑
，
‑
C1‑
C6羟烷基
‑
，
‑
C1‑
C6醚
‑
，或包含2至100个C2‑
C3醚单元的聚醚；R7和R8各自独立地选自
‑
H，
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C1‑
C6杂烷基，
‑
C3‑
C6环烷基，
‑
C1‑
C6羟烷基或
‑
C1‑
C6醚；或R7和R8连接在一起形成
‑
C1‑
C6烷基
‑
，
‑
C1‑
C6杂烷基
‑
，
‑
C1‑
C6环烷基
‑
，
‑
C1‑
C6羟烷基
‑
，
‑
C1‑
C6醚
‑
，包含2至100个C2‑
C3醚单元的聚醚；R9是
‑
N(R
11
)C(O)CH＝CH2；R
10
选自
‑
H和
–
N(R
12
)C(O)CH＝CH2；和R
11
和R
12
各自独立地选自
‑
H，
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C1‑
C6杂烷基，
‑
C3‑
C6环烷基，
‑
C1‑
C6羟烷基或
‑
C1‑
C6醚。6.根据权利要求5所述的聚合物颗粒，其中R6选自
‑
C1‑
C6烷基
‑
，
‑
C1‑
C6杂烷基
‑
，
‑
C1‑
C6环烷基
‑
，
‑
C1‑
C6醚
‑
，或包含2至100个C2‑
C3醚单元的聚醚；R7和R8各自独立地选自
‑
H，
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C1‑
C6杂烷基，
‑
C3‑
C6环烷基或
‑
C1‑
C6醚；或R7和R8连接在一起形成
‑
C1‑
C6烷基
‑
，
‑
C1‑
C6杂烷基
‑
，
‑
C1‑
C6环烷基
‑
，
‑
C1‑
C6醚
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：生命科技公司，
类型：发明
国别省市：