RIPK1抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一类式(I)所示的具有RIPK1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明专利技术化合物治疗由RIPK1介导的相关疾病的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
RIPK1抑制剂


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及具有RIPK1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体，以及含有利用本专利技术化合物治疗由RIPK1介导的相关疾病的方法。

技术介绍

[0002]细胞坏死性凋亡(Necroptosis)是调控细胞坏死的信号通路，该通路由RIPK1激酶及其下游调控因子参与调控。RIPK1(受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1)，作为细胞生存、炎症和疾病中的重要调控分子，参与到先天性免疫信号中，能介导细胞的坏死性凋亡。RIPK1蛋白含有三个结构域：N端激酶结构域，中间结构域RHIM(同源相互作用模体)，C端死亡结构域。越来越多的研究证实，RIPK1的激酶活性参与细胞的坏死性凋亡。当细胞casepase 8被抑制时，TNF
‑
α的存在能激活TNF
‑
R1
‑
RIPK1/RIPK3
‑
MIKL相关信号传导通路。该过程中，TNF
‑
α介导RIPK1激酶活化，活化的RIPK1通过其RHIM结构域与下游RIPK3的RHIM结构域相结合，进而招募混合系激酶结构域样蛋白(MLKL)，导致细胞坏死性凋亡，介导胞质内炎性细胞因子的释放。
[0003]RIPK1介导的细胞坏死性凋亡信号通路与人类许多慢性病疾病息息相关。包括神经退行性疾病，炎症，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染和溶酶体贮积症等。RIP3基因敲除小鼠(RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin
‑
1(一种具有较差口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)的使用已经证明，RIP1激酶介导的细胞坏死性凋亡调节异常与炎症相关。RIP3基因敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死，色素性视网膜炎，蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症具有保护作用。Necrostatin
‑
1的使用能有效缓解缺血性脑损伤，视网膜缺血/再灌注损伤，亨廷顿氏病，肾缺血再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤。
[0004]一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性的细胞坏死性凋亡，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了式(I)所示化合物或其异构体以及药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR
’
R”，R
’
和R”各自独立的为氢或C1‑4烷基；W为N或CR
aa
,R
aa
为氢、C1‑4烷基或卤素；
[0008]R
a
为H、7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基、R
b
为H、C1‑4烷基或卤素、6
‑
11元稠杂环基；
[0009]其中所述7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基任选地被1
‑
2个R
d
取代，R
d
为卤素、C1‑4烷基、羟基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基；
[0010]R
c
为5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基，所述的5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基可进一步被1
‑
2个羟基或C1‑4烷基取代；
[0011]R为H、C1‑4烷基；或R与环A形成结构单元m为1、2、或3；
[0012]环A为5
‑
10元杂芳基或者为8
‑
9元稠杂环基，其中所述5
‑
10元杂芳基或8
‑
9元稠杂环基任选地被1
‑
2个R
e
取代，R
e
为卤素、C1‑4烷基；
[0013]R
f
为氢、卤素或C1‑4烷基；
[0014]L1选自化学键，或者
‑
(CH2)
n
‑
，n选自1或2；
[0015]环B为C5‑7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1‑4烷基取代；
[0016]条件是，当R
a
为7
‑
9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5
‑
6元杂芳基。
[0017]本专利技术提供了式(I)所示化合物或其异构体以及药学上可接受的盐：
[0018][0019]其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR
’
R”，R
’
和R”各自独立的为氢或C1‑4烷基；W为N或CR
aa
,R
aa
为氢、C1‑4烷基或卤素；
[0020]R
a
为H、7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基、R
b
为H、C1‑4烷基或卤素、6
‑
11元稠杂环基；
[0021]其中所述7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基任选地被1
‑
2个R
d
取代，R
d
为卤素、C1‑4烷基、羟基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基；
[0022]R
c
为5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基，所述的5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基可进一步被1
‑
2个羟基或C1‑4烷基取代；
[0023]环A为5
‑
10元杂芳基或者为8
‑
9元稠杂环基，其中所述5
‑
10元杂芳基或8
‑
9元稠杂环基任选地被1
‑
2个R
e
取代，R
e
为卤素、C1‑4烷基；
[0024]R
f
为氢、卤素或C1‑4烷基；
[0025]L1选自化学键，或者
‑
(CH2)
n
‑
，n选自1或2；
[0026]环B为C5‑7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1‑4烷基取代；
[0027]条件是，当R
a
为7
‑
9元螺杂环烷基或时，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体以及药学上可接受的盐：其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR
’
R”，R
’
和R”各自独立的为氢或C1‑4烷基；W为N或CR
aa
,R
aa
为氢、C1‑4烷基或卤素；R
a
为H、7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基、R
b
为H、C1‑4烷基或卤素、6
‑
11元稠杂环基；其中所述7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基任选地被1
‑
2个R
d
取代，R
d
为卤素、C1‑4烷基、羟基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基；R
c
为5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基，所述的5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基可进一步被1
‑
2个羟基或C1‑4烷基取代；R为H、C1‑4烷基；或R与环A形成结构单元m为1、2、或3；环A为5
‑
10元杂芳基或者为8
‑
9元稠杂环基，其中所述5
‑
10元杂芳基或8
‑
9元稠杂环基任选地被1
‑
2个R
e
取代，R
e
为卤素、C1‑4烷基；R
f
为氢、卤素或C1‑4烷基；L1选自化学键，或者
‑
(CH2)
n
‑
，n选自1或2；环B为C5‑7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1‑4烷基取代；条件是，当R
a
为7
‑
9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5
‑
6元杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，具有下式结构：其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR
’
R”，R
’
和R”各自独立的为氢或C1‑4烷基；W为N或CR
aa
,R
aa
为氢、C1‑4烷基或卤素；
R
a
为H、7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基、R
b
为H、C1‑4烷基或卤素、6
‑
11元稠杂环基；其中所述7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基、7
‑
9元桥杂环烷基任选地被1
‑
2个R
d
取代，R
d
为卤素、C1‑4烷基、羟基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基；R
c
为5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基，所述的5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基可进一步被1
‑
2个羟基或C1‑4烷基取代；环A为5
‑
10元杂芳基或者为8
‑
9元稠杂环基，其中所述5
‑
10元杂芳基或8
‑
9元稠杂环基任选地被1
‑
2个R
e
取代，R
e
为卤素、C1‑4烷基；R
f
为氢、卤素或C1‑4烷基；L1选自化学键，或者
‑
(CH2)
n
‑
，n选自1或2；环B为C5‑7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1‑4烷基取代；条件是，当R
a
为7
‑
9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5
‑
6元杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，具有下式结构：其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR
’
R”，R
’
和R”各自独立的为氢或C1‑4烷基；R
a
为H、7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基或其中所述7
‑
9元螺杂环烷基、6
‑
11元稠杂环基任选地被1
‑
2个R
d
取代，R
d
为卤素、C1‑4烷基、羟基；R
b
为H、卤素或6
‑
11元稠杂环基；R
c
为5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基，所述的5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基、C1‑4不饱和烃基可进一步被1
‑
2个羟基或C1‑4烷基取代；环A为5
‑
10元杂芳基或者为8
‑
9元稠杂环基，其中所述5
‑
10元...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱伟波，曹惠芳，石谷沁，马慧敏，覃华，付家胜，孙大庆，陈波，
申请(专利权)人：上海齐鲁制药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：