苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了如式（Ⅰ－１）～式（Ⅰ－１２）所示之一的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术提供了一种新的有显著抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供了研究基础；其中，式（Ⅰ－１０）或式（Ⅰ－１１）所示的化合物具有非常显著的抗肿瘤作用，式（Ⅰ－２）、式（Ⅰ－３）、式（Ⅰ－４）、式（Ⅰ－５）或式（Ⅰ－９）所示的化合物具有显著的抗肿瘤作用，式（Ⅰ－１）、（Ⅰ－６）、（Ⅰ－７）或（Ⅰ－８）具有较好的抗肿瘤作用，式（Ⅰ－１２）所示的化合物具有一定的抗肿瘤作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗肿瘤的活性化合物——苯甲酰氟苯水杨酰胺 类化合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。(二)
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国 每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡 还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开 发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子 半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多， 增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H 原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即不干扰含氟药物与相 应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺 入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和 模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂 溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与 传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、 药效高、代谢能力强等特点。含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发 上，如二氟尼柳(氟苯水杨酸)具有很好的抗炎活性。虽然二氟尼柳作为 非甾体抗炎药已经应用于临床中，但通过对二氟尼柳进行结构修饰，制备 具有抗肿瘤活性的含氟新药，具有非常重大的意义，也必将引起越来越多 的科学工作者的关注。专利技术人前期研究中，制备了结构如式(I)所示的苯甲酰氟苯水杨酰 胺类化合物。式(I )中R,、 R2各自独立为H、 C1 C6的烷基或取代垸基、C3 C6的环烷基、 C6 C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基为苯基、卤素、 硝基或C1 C3垸氧基，所述取代芳基的取代基为卤素、硝基、C1 C3 烷氧基、C1 C3的烷基；或者Rj、 R2连接成环、与同R,、 R2相连的N 构成C4 C10的杂环基。式(I)所示的化合物已在中国专利公开号CN101318909A中公开， 并公开了在制备抗炎药物和镇痛药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术公开了式(I)所示化合物的医药新用途，如式(1-1) 式(1-12) 所示之一的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>(1-12)。本专利技术所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的 应用，所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物优选为式(1-1) 式(1-11) 所示之一的化合物，更优选为式(1-2)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-5)、 式(1-9)、式(1-10)或式(1-11)所示的化合物，最优选为式(1-10)或 式(1-11)所示的化合物。较为具体的，经专利技术人实验证实，所述的肿瘤为A549细胞株导致的 肺癌时，式(1-10)所示的化合物具有显著的抗肿瘤活性，式(1-2)所示 的化合物具有较好的抗肿瘤活性，式(1-3)、或式(1-12)所示的化合物 具有一定的抗肿瘤活性。所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌时，式(1-10)或式 (1-11)所示的化合物具有非常显著的抗肿瘤活性，式(1-3)、 (1-4)、 (1-5) 或(1-9)所示的化合物具有显著的抗肿瘤活性，式(1-1)、 (1-6)、 (1-7) 或(1-8)具有较好的抗肿瘤活性，式(1-2)所示的化合物具有一定的抗 肿瘤活性。本专利技术所涉及的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法及性质和 特性参数，已在中国专利公开号CN101318909A和Chin ChemLett, 2008， 19， 1419-1422中所述。本专利技术所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物应用的有益效果主要体 现在(1)、提供了一种新的有显著抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛 选提供了研究基础；(2)、式(1-10)或式(1-11)所示的化合物具有非常 显著的抗肿瘤作用，式(1-2)、式(1-3)、式(1-4)、式(1-5)或式(1-9) 所示的化合物具有显著的抗肿瘤作用，式(1-1)、 (1-6)、 (1-7)或(1-8)具有较好的抗肿瘤作用，式(I-12)所示的化合物具有一定的抗肿瘤作用。(3) 所述的肿瘤为A549细胞株导致的肺癌时，式(1-10)所示的化合物 具有显著的抗肿瘤活性，式(1-2)所示的化合物具有较好的抗肿瘤活性。(4) 所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌时，式(1-10)或式 (I-ll)所示的化合物具有非常显著的抗肿瘤活性，式(I-3)、 (1-4)、 (1-5)、 (I-9)所示的化合物具有显著的抗肿瘤活性，(1-1)、 (1-6)、 (I-7)或(I-8)所示的化合物具有较好的抗肿瘤活性。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此制备苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物按照中国专利公开号CN101318909A所述的制备方法制备式(1-1) 式(1-12)所示的化合物1-1~1-12。 实施例1~12:抗肺癌活性测试 测试方法体外抗肿瘤活性测试方法A. 原理细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水 的兰紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫 检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数 量变化。B. 细胞A549,肺癌细胞株。C. 实验步骤(l)样品的准备取化合物1-1~1-12，对于可溶样品，每lmg用20jiLDMSO溶解，取2pL用1000 pL培养液稀释，使浓度为100 fig/mL， 再用培养液连续稀释至使用浓度。(2) 细胞的培养培养基的配制每1000 mL培养基中含80万单位青霉素、1.0 g链 霉素、10%灭活小牛血清。细胞的培养将肿瘤细胞接种于培养基中，置37C、 5% C02培养 箱中培养，3 5d传代。(3) 测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用 将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成lxl()S/mL，加到96 孔细胞培养板中，每孔100pL，置37。C、 5% C02培养箱中培养。接种 24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200 pL，每个浓 度加3孔，置37X:、 5% C02培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加 入5 mg/mL的MTT，每孔10 ^L，置37。C孵育3h，加入DMSO，每孔 150 |iL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在490nm波长下比 色。以同样条件用不含样品、含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作 为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)。对比例1按照实施例1 12的体外抗肿瘤活性测试方法进行测试，所不同的 是，使用的样品是顺铂药品。将制备的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物I -1 I -12进行了抗八549活本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式（Ⅰ－１）～式（Ⅰ－１２）所示之一的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；　＊＊＊。

【技术特征摘要】
1. 如式(I-1)～式(I-12)所示之一的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；2.如权利要求1所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物 中的应用，其特征在于，所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物为式(1-1) 式(1-11)所示之一的化合物。3. 如权利要求1所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物 中的应用，其特征在于，所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物为式(1-2)、 式(1-3)、式(I隱4)、式(1-5)、式(1-9)、式(1-10)或式(1-11)所示的化合物。4. 如权利要求1所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物 中的应用，其特征在于，所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物为式(1-10) 或式(1-11)所示的化合物。5. 如权利要求1所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟光祥，陈路路，蒋剑松，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]