一种氨基酸修饰的离子液体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种氨基酸修饰的离子液体及其制备方法和应用，所述氨基酸修饰的离子液体为包含阳离子A和阴离子B的A

【技术实现步骤摘要】
一种氨基酸修饰的离子液体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物递送领域，尤其涉及一种氨基酸修饰的离子液体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]口服给药是临床给药尤其是长期用药的首选途径。在过去十年中，口服药物继续主导市场，占FDA批准药物的50％以上。药物口服后需经胃肠道溶解和吸收，进入血液循环并分布于作用部位后，才能发挥其治疗作用。但口服制剂常面临几个问题，特别是对于肽和蛋白质：(i)溶解性和或渗透性差，(ii)在胃肠环境中的稳定性差，(iii)粘液和肠上皮屏障的穿透能力差等，最终导致药物的口服生物利用度较低，治疗效果欠佳。尤其是对大分子药物来说，其口服生物利用度常小于1％，难以达到有效治疗浓度。
[0003]口服载药系统需要克服多重屏障以实现药物的成功递送。
①
药物溶解性差：口服制剂需解决难溶性药物的溶解问题。溶解性差是BCSⅡ类和BCSⅣ类药物临床应用的主要障碍。据统计，40％的已上市药物和高达70％的潜在候选药物由于不溶于水而表现出极差的口服生物利用度。
②
pH和酶屏障：消化道的酸碱环境和蛋白酶是导致蛋白多肽类药物变性和降解的主要因素。口服制剂必须能承受胃的酸性环境，以及肠内的降解酶。
③
粘液屏障：口服载药系统必须穿透上皮分泌的粘液屏障。肠上皮细胞表面覆盖有厚达100μm的黏液层，由疏水且表面呈强负电的黏液糖蛋白交织缠绕组成，离子相互作用和疏水相互作用等限制了药物在粘液层的扩散。粘液的持续分泌和更替使得药物穿过黏液层而到达肠上皮变得非常困难。
④
肠上皮层屏障：口服载药系统还需克服黏液层下方的肠上皮屏障。肠上皮主要由上皮细胞、M细胞和杯状细胞组成，这些细胞通过紧密连接相互联系，形成了一层相对不渗透的、严重限制药物吸收的屏障。
[0004]为了克服药物吸收的多种屏障，提高药物口服生物利用度，多种性质的材料被用于增强药物的溶解性和渗透性，以及提高药物在胃肠道中的稳定性、粘液和肠上皮细胞的穿透能力。如：
①
表面活性剂、高分子材料等可用以增强难溶性药物的溶解性和渗透性；
②
pH调节剂、蛋白酶抑制剂和肠溶材料等可被用于提高药物稳定性；
③
粘液溶解剂与表面亲水和电中性递送载体能够增强药物穿透黏液层的能力；
④
促吸收剂通过增强肠上皮的流动性和渗透性增强药物的跨胞和细胞旁路转运等。
[0005]此外，成功实现药物透皮递送需要克服皮肤黏膜屏障，治疗脑部疾病的药物需要克服血脑屏障，药物在不同部位的发挥药效均需透过各种生物膜，存在吸收和生物利用度问题。现有材料递送效果的不理想促使研究人员不断探索更安全有效且具有临床转化前景的新型材料，用以提高药物吸收和生物利用度。
[0006]离子液体(Ionic liquid，IL)是一种由有机阳离子和无机/有机阴离子组成的在室温下呈液态的有机盐。组成IL的阳离子主要有咪唑离子、吡啶离子、季铵离子、季磷离子、胍类离子、吗琳离子、吡唑离子、二吡啶离子等，最常见的阴离子主要有卤化物，四氟硼酸根和六氟磷酸根、有机酸等。离子液体作为一种性能独特、成本效益高、可调节、兼具增溶和促
渗透能力的材料，在药物递送领域开始受到关注。现有的易于生物降解的离子液体中有50％的为基于胆碱的离子液体，属于第三代离子液体，安全性比前两代有显著提升，已越来越多地用于药物的口服递送和透皮递送的基础研究。但这些离子液体中的多数安全性仍然不理想，促吸收有效性也需要进一步提升，目前还未有成功转化的例子。目前国际专利申请中用于药物递送的离子液体(CN113939273A、CN114980864A、US20220144914A1)较多的是基于胆碱的离子液体，如胆碱和香叶酸组成的CAGE，安全性虽已得到提升，但仍不理想，它能无选择性地杀灭细菌、大肠杆菌等微生物，长期用于口服递送势必会影响肠道菌群，且CAGE对上皮细胞和内皮细胞等细胞的活力均有较显著影响，仍存在应用安全性问题。
[0007]离子液体结构中阴离子是调节其理化性质、稳定蛋白质、抑制肠道酶活性、打开肠上皮细胞紧密连接、促进药物透皮吸收的主力。离子液体的细胞毒性机制亦是由于毒性阴离子向细胞内转运的增加。亟待基于构效关系发现新的阴离子与胆碱配对，设计生物相容性更好的新型离子液体，提高生物安全性和促吸收有效性，提高药物生物利用度，促进离子液体作为药物递送载体的临床转化。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种氨基酸修饰的离子液体，采用系列天然氨基酸或氨基酸重复链段修饰香叶酸制得的新化合物为阴离子分子，与含有一个羟基的烷基季铵离子阳离子配对制备新型离子液体，通过新化合物的侧链分支，羟基和酰胺基数目、含单双阴离子结构、苯环和氨基酸重复链段修饰等结构差异，影响IL的理化性质、增溶能力、生物安全性和促肠粘膜渗透效应，对肠粘液、上皮及对药物在粘液、上皮单层及离体肠段组织渗透性产生影响，获得促渗透能力和安全性最佳的离子液体，提高其促药物吸收有效性及安全性。该新型离子液体，可以进一步增强药物的递送效率，有效克服药物吸收壁垒，将极大提高药物的体内生物利用度，造福广大患者。
[0009]根据本专利技术的一方面，本专利技术提供了一种氨基酸修饰的离子液体，所述氨基酸修饰的离子液体为包含阳离子A和阴离子B的A
‑
B结构化合物；其中：所述阳离子为支链仅含有一个羟基的烷基季铵离子；所述阴离子B为不同氨基酸修饰的香叶酸，所述不同氨基酸修饰的香叶酸为如下通式B结构的单体、和/或混合的氨基酸二肽和/或多肽；
[0010][0011]其中，R选自如下所述的基团：
[0012][0013]在本专利技术中，香叶酸结构中引入天然氨基酸或氨基酸重复链段，可增加离子液体(IL)促肠上皮细胞内转运；由氨基酸修饰引入侧链支链等增大了IL的阴阳离子作用时的空间位阻，阴阳离子间相互作用减弱，则与药物分子间的作用增强，因而能增强递送功效。同时，上述离子液体结构中长的未取代烷基链，氧原子(羟基，醛或羧基)，酶促水解位点(酯键或酰胺键)和芳环的存在促进生物降解性。研究表明，采用天然氨基酸或氨基酸重复链段修饰，使得IL的阴离子结构中引入羟基和酰胺基等含氧基团，会降低IL抗菌活性，新型IL对肠道菌群的影响必将减小；这些基团的引入尤其是含羟基支链的引入，使得IL的生物降解性更好，有利于提高安全性；另外，IL阳离子不对称地插入脂质双层中引起形态学转变，而侧链中氧的存在阻碍了阳离子的插入，此类IL的毒性较低。由此，本专利技术提供的氨基酸修饰的离子液体，具有更强的递送功效，更好的生物降解性，对肠道菌群影响小，毒性更低，安全性好。
[0014]在本专利技术的氨基酸修饰的离子液体的优选技术方案中，优选地，在所述A
‑
B结构化合物中，所述阳离子A与所述阴离子B的摩尔当量配比为0.1
‑
10。更优选地，在所述A
‑
B结构化合物中，所述阳离子A与所述阴离子B的摩尔当量配比本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨基酸修饰的离子液体，其特征在于，所述氨基酸修饰的离子液体包含阳离子A和阴离子B的A
‑
B结构化合物；其中：所述阳离子A为支链仅含有一个羟基的烷基季铵离子；所述阴离子B为不同氨基酸修饰的香叶酸，所述不同氨基酸修饰的香叶酸为如下通式B结构的单体、同一和/或混合的氨基酸二肽和/或多肽；其中，R选自如下所述的基团：2.如权利要求1所述的氨基酸修饰的离子液体，其特征在于，在所述A
‑
B结构化合物中，所述阳离子A与所述阴离子B的摩尔当量配比为0.1
‑
10。3.如权利要求1或2所述的氨基酸修饰的离子液体，其特征在于，所述阴离子B选自：(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)甘氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)丙氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)缬氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)亮氨酸；2
‑
(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰胺基)
‑3‑
甲基戊酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)蛋氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)苯丙氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)脯氨酸；2
‑
(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰胺基)
‑3‑
羟基丁酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)半胱氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)酪氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)天冬氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)丝氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)谷氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)色氨酸；
4
‑
氨基
‑2‑
(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰胺)丁酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)组氨酸；和/或，其同一和/或混合的氨基酸二肽和/或多肽中的一种或多种；所述阳离子A选自：2
‑
羟基
‑
N,N,N
‑
三甲基乙铵；N,N,N
‑
三乙基
‑2‑
羟基乙铵；N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
N,N
‑
二丙基丙铵；4
‑
羟基
‑
N,N,N
‑
三丙基丁铵；N,N,N
‑
三丁基
‑4‑
羟基丁铵；N,N
‑
二丁基
‑
N
‑
(2
‑
羟乙基)丁铵；N
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
N,N
‑
二戊基戊铵；和5
‑
羟基
‑
N,N,N
‑
三丙基戊铵中的一种或多种。4.如权利要求3所述的氨基酸修饰的离子液体，其特征在于，所述阴离子B为：(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)丝氨酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)丙氨酸；2
‑
(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰胺基)
‑3‑
羟基丁酸；(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)谷氨酸；或(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
辛二烯酰基)天冬氨酸；所述阳离子A为2
‑
羟基
‑
N,N,N
‑
三甲基乙铵。5.一种制备如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：石玉杰，王坚成，卢安，孙毅，朱泽航，雷蕾，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：