药物制剂制造技术

将SGLT2抑制剂贝沙格列净配制为缓释片剂可以改善其药代动力学特征。与标准速释剂型相比，这些片剂可以允许较低的峰值血浆浓度C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年10月5日提交的国际申请号为PCT/CN2020/119816的优先权，该申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。


[0002]本专利技术提供用于治疗糖尿病等其他疾病的SGLT2抑制剂的药物制剂，尤其是药代动力学特性改善的贝沙格列净口服制剂。专利技术背景
[0003]贝沙格列净(EGT0001442，EGT1442，THR1442，THR0001442)是SGLT2(肾Na
+
/葡萄糖转运蛋白)的抑制剂，可用于治疗和管理各种疾病，包括糖尿病(参见：Zhang等人.(2011)《药理研究(Pharmacol Res)》63(4)：284
‑
93；Allegretti等人.(2019)《美国肾病杂志(Am JKidney Dis)》74：328doi：10.1053/j.ajkd.2019.03.417；Zhang等人.(2019)Xenobiotica doi：10.1080/00498254.2019.1654634)。它的口服固体剂型(例如，参见NCT01377844或NCT01029704)和口服溶液剂型已进行人体试验，并且被证明具有良好的耐受性，可在血糖控制上提供持久且具有临床意义的改善，以及降低成年糖尿病患者的体重和血压(Halvorsen等人.(2019)《糖尿病、肥胖与代谢(Diabetes Obes Metab)》doi：10.1111/dom.13833，Halvorsen等人.(2019)《糖尿病、肥胖与代谢(Diabetes Obes Metab)》21：2248doi：10.1111/dom.13801)。专利技术概述
[0004]以口服胶囊或口服溶液形式服用贝沙格列净的人类受试者研究表明，施用贝沙格列净的受试者的血浆浓度峰/谷比(C
max
比C
min
和C
max
比C
24h
)较高，在α相急剧下降。专利技术人发现，将贝沙格列净配制成缓释片剂可以得到更好的药代动力学特征。与标准的速释剂型相比，这些片剂以较低剂量施用，但仍能发挥相同的药理作用(峰值血浆浓度C
max
较低，而血浆浓度维持在治疗水平)，并且降低任何可能的给定剂量的副作用。药物不良反应在本领域是众所周知的，尤其是难以预测的特异反应(通常不会在新药预批准试验阶段被检测到，但是一旦发现，会导致批准药物的限制或退出)更有可能发生在必须大剂量施用的药物中，并且不良反应的可能性通常随C
max
的增加而增加。因此，在第一方面，本专利技术提供贝沙格列净的缓释片剂。
[0005]在空腹状态的受试者中，第一方面的特别优选片剂在体内释放贝沙格列净得到的每毫升贝沙格列净血浆C
max
比每片贝沙格列净总含量至少低125,000倍。因此，例如，含有20mg贝沙格列净的片剂在空腹状态下的C
max
≤160ng/mL。理想情况下，血浆C
max
比贝沙格列净含量至少低135,000倍(即含有20mg贝沙格列净的片剂的C
max
≤148ng/mL)，或甚至至少降低145,000倍(即20mg片剂的C
max
≤138ng/mL)。
[0006]根据第二方面，本专利技术提供一种缓释片剂，其含有10mg至20mg的贝沙格列净，且在空腹状态的受试者体内血浆C
max
≤160ng/mL。理想情况下，C
max
≤133ng/mL。在一个实施例中，片剂含有10mg贝沙格列净，其血浆C
max
≤80ng/mL；在另一个实施例中，片剂含有20mg贝
沙格列净，其血浆C
max
≤160ng/mL。
[0007]根据第三方面，本专利技术提供一种缓释片剂，其含有30mg至60mg的贝沙格列净，且在空腹状态的受试者体内血浆C
max
<400ng/mL。在一个实施例中，片剂含有40mg贝沙格列净，其血浆C
max
<320ng/mL；在另一个实施例中，片剂含有50mg贝沙格列净，其血浆C
max
<400ng/mL。
[0008]对于第一和第二方面，优选片剂含有20mg贝沙格列净，且在空腹状态的受试者中AUC0‑
t
在600和1200ng h mL
‑1之间。类似地，优选片剂含有20mg贝沙格列净，且在空腹状态的受试者中AUC0‑
∞
在675和1275ng h mL
‑1之间。
[0009]对于第一和第二方面，优选片剂含有20mg贝沙格列净，且在空腹状态的受试者中血浆C
max
在80至150ng/mL之间。
[0010]对于第一、第二和第三方面，优选片剂在给药后24小时(即C
24h
)贝沙格列净血浆浓度≥5ng/mL，理想情况下≥10ng/mL。
[0011]对于第一、第二和第三方面，优选片剂在空腹受试者中达到最大贝沙格列净血浆浓度的时间(即T
max
)为2至6小时，理想情况下为2至4.5小时。
[0012]如下详细解释，为片剂定义的特性通常是在施用样本片剂的一批代表性样本后测量，并计算出结果的合适平均值(例如，几何平均值)。考虑到这一点，第一方面的一批片剂在空腹状态的受试者体内释放的贝沙格列净的几何平均血浆C
max
比每片贝沙格列净总含量低至少125,000倍/mL。类似地，第二方面的一批片剂在空腹状态的受试者体内的几何平均血浆C
max
≤160ng/mL(例如，几何平均C
max
≤133ng/mL)；例如，片剂含有10mg贝沙格列净，其几何平均C
max
≤80ng/mL，或者片剂含有20mg贝沙格列净，其几何平均C
max
≤160ng/mL。类似地，第三方面的一批片剂在空腹状态的受试者体内的几何平均血浆C
max
<400ng/mL；例如，片剂含有40mg贝沙格列净，其几何平均血浆C
max
<320ng/mL，或片剂含有50mg贝沙格列净，其几何平均血浆C
max
<400ng/mL。此外，第一方面和第二方面的一批含有20mg贝沙格列净的片剂在空腹状态的受试者中(i)几何平均AUC0‑
t
在600和1200ng h mL
‑1之间，和/或(ii)几何平均AUC0‑
∞
在675和1275ng h mL
‑1之间，和/或(iii)几何平均血浆C
max
在80和150ng/mL之间的。类似地，对于第一、第二和第三方面，一批片剂的几何平均C
24h
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种含有贝沙格列净的缓释片剂。2.一种含有贝沙格列净和粘膜粘着剂的缓释片剂。3.一种含有贝沙格列净的缓释片剂，在模拟胃液的体外溶出度试验中，1小时后释放≤17％的贝沙格列净，8小时后释放≥80％的贝沙格列净。4.如权利要求3所述的片剂，其特征在于，所述片剂在3小时后释放20
‑
45％的贝沙格列净，和/或在5小时后释放45
‑
75％的贝沙格列净。5.如权利要求4所述的片剂，其特征在于，所述片剂(a)在5小时后释放45
‑
72％的贝沙格列净，(b)在5小时后释放50
‑
70％的贝沙格列净，(c)在5小时后释放49
‑
69％的贝沙格列净，或(d)在5小时后释放48
‑
68％的贝沙格列净。6.如权利要求3
‑
5中任一项所述的片剂，其特征在于，所述体外溶出度试验是用美国药典(USP)装置1，在900mL的0.1N HCl中，37
±
0.5℃下，以50rpm转速进行的。7.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其在适当组成的空腹人类受试者队列中，所述片剂在体内释放的贝沙格列净的几何平均血浆贝沙格列净C
max
比片剂总贝沙格列净含量至少低125,000倍/mL。8.一种缓释片剂，其在体重大于60kg的空腹受试者中每毫克贝沙格列净的血浆贝沙格列净C
max
≤8ng/mL。9.如权利要求8所述的片剂，其特征在于，(i)所述片剂含有10mg贝沙格列净且C
max
≤80ng/mL，(ii)所述片剂含有20mg贝沙格列净且C
max
≤160ng/mL，或(iii)所述片剂含有40mg贝沙格列净且C
max
≤320ng/mL。10.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其在施用24小时后的贝沙格列净血浆浓度≥10ng/mL。11.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其在空腹人类受试者体内释放贝沙格列净的T
max
在2至6小时之间。12.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其含有20mg贝沙格列净，且空腹人类受试者的AUC0‑
t
在600至1200ng h mL
‑1之间。13.如权利要求12所述的片剂，其特征在于，所述片剂的AUC0‑
t
在650
‑
1150ng hml
‑1之间。14.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其含有20mg贝沙格列净，且空腹人类受试者的AUC0‑
∞
在675
‑
1275ng h mL
‑1之间。15.如权利要求14所述的片剂，其特征在于，所述片剂的AUC0‑
∞
在750
‑
1200ng hmL
‑1之间。16.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其含有20mg贝沙格列净，且空腹人类受试者中的血浆C
max
在80
‑
150ng/mL之间。17.如权利要求16所述的片剂，其特征在于，所述片剂的血浆C
max
在85
‑
145ng/mL或95
‑
140ng/mL之间。18.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂的贝沙格列净血浆浓度C
max
中位数与C
min
中位数的比例小于10。19.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其是含有20mg贝沙格列净的缓释片剂，并且在用美国药典(USP)装置1，900mL 0.1N HCl中，37
±
0.5℃下，以50rpm转速下进行的体外溶
出度试验中，1小时后释放≤17％的贝沙格列净，3小时后释放20
‑
45％的贝沙格列净，5小时后释放45
‑
75％的贝沙格列净，8小时后释放≥80％的贝沙格列净。20.如权利要求19所述的片剂，其(a)在5小时后释放45
‑
72％的贝沙格列净，(b)在5小时后释放50
‑
70％的贝沙格列净，(c)在5小时后释放49
‑
69％的贝沙格列净，或(d)在5小时后释放48
‑
68％的贝沙格列净。21.如权利要求19或权利要求20所述的片剂，其在空腹人类受试者中的AUC0‑
t
在600
‑
1200ng h mL
‑1之间，AUC0‑
∞
在675
‑
1275ng h mL
‑1之间，血浆C
max
在80
‑
150ng/mL之间。22.如权利要求21所述的片剂，其AUC0‑
t
在650
‑
1150ng h mL
‑1之间，其AUC0‑
∞
在750
‑
1200ng h mL
‑1，其血浆C
max
在95
‑
140ng/mL之间。23.如权利要求7至22中任一项所述的片剂，其特征在于，所述的空腹人类受试者是指体重在60
‑
100kg之间的健康年轻成年高加索受试者。24.如前述权利要求中任一项所述的片剂，所述片剂(i)密度低于胃液密度，和/或(ii)当与胃液接触时冒气泡。25.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，贝沙格列净为结晶固体形式。26.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其包含单片基质，在所述单片基质中，贝沙格列净分散在含有水不溶性物质的固体赋形剂中。27.如权利要求26所述的片剂，其特征在于，所述水不溶性物质是甘油二山嵛酸酯。28.如权利要求27所述的片剂，其包括30
‑
35％重量的甘油二山嵛酸酯。29.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂密度低于1.04g/cm3且能够漂浮在模拟胃液中。30.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有增溶剂。31.如权利要求30所述的片剂，其特征在于，所述增溶剂包括泊洛沙姆，如泊洛沙姆188。32.如权利要求31所述的片剂，包含10
‑
12％重量的泊洛沙姆188。33.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有填充剂。34.如权利要求33所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有乳糖和/或微晶纤维素。35.如权利要求34所述的片剂，其含有11
‑
13％重量的乳糖和/或18
‑
20％重量的微晶纤维素。36.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含助流剂和/或润滑剂。37.如权利要求36所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅。38.如权利要求37所述的片剂，其含有1.5
‑
2.5％重量的硬脂酸镁和/或1.0
‑
1.5％重量的胶体二氧化硅。39.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂含有粘膜粘着剂。40.如权利要求39所述的片剂，其特征在于，所述粘膜粘着剂是聚环氧乙烷。41.如权利要求40所述的片剂，其含有16
‑
20％重量的聚环氧乙烷，其平均分子量约为900,000或更大。42.如前述权利要求中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂具有围绕片芯的包
衣。43.如权利要求42所述的片剂，其特征在于，所述包衣(i)含有聚乙烯醇，且(ii)占所述片芯重量的2.5
‑
3.5％。44.如前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：泰拉克斯生物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：