含有JAK抑制剂和月桂醇聚醚-4的局部制剂制造技术

本发明专利技术是一种在局部制剂中包含月桂醇聚醚

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有JAK抑制剂和月桂醇聚醚
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4的局部制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月28日申请的美国临时申请第63/057,503号的优先权，其公开内容整体援引加入本文。


[0003]本文公开的主题总体上涉及含有月桂醇聚醚
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4(laureth
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4)的局部制剂。具体地，本公开解决了以下令人惊讶的发现：月桂醇
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4在当前公开和要求保护的局部制剂中充当渗透增强剂(penetration enhancer)。

技术介绍

[0004]表皮屏障具有多种功能，包括维持水平衡、降低氧化应激、防御外来物质(诸如微生物和抗原)和防御紫外线损伤。整个表皮都参与表皮屏障，但角质层主要负责许多这些功能中。许多局部给药的药物不具有充分渗透角质层以达到最大临床功效的能力。在这些情况下，这些药物的皮肤渗透属性的调节和皮肤屏障操纵是必要的。皮肤渗透增强可以化学地、物理地或通过使用适当的制剂来实现。
[0005]通过优化药物和媒介物性质和/或改变角质层来机械地实现皮肤渗透增强(H.A.E.Benson“Transdermal Drug Delivery Penetration Enhancement Techniques”Current Drug Delivery 2,23
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33,2005)。药物和媒介物性质的优化包括在具有更接近300道尔顿而不是500道尔顿的分子量的药理学类别中选择最有效的活性物。合成过于亲水的活性物(logP
辛醇/水
＜2.5)的前药或与带电活性物形成离子对以便于分配到角质层中是优化药物和媒介物性质的策略的额外实例。形成离子对的类似策略包括开发共晶系统，使用诸如环糊精的材料来络合药物，或者形成诸如脂质体、囊泡或纳米技术制剂的的复杂媒介物。用于优化局部药物和媒介物性质的最早认可的策略之一是使用溶剂，尤其是丙二醇(PG)，以平衡制剂中溶解的活性物的浓度，同时使药物的化学势(即，热力学驱动力)最大化。
[0006]长期以来使用诸如丙二醇(PG)、N
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甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇和二甲亚砜(DMSO)的溶剂来优化药物
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媒介物性质，以增强渗透到角质层中和渗透穿过角质层进入活性表皮。自2005年以来，已将二甘醇单乙醚(DEGEE)加入到由美国食品及药品管理局(US Food and Drug Administration)建立的将局部处方产品的药物
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媒介物性质优化为安全且有效的溶剂列表中。还早已认识到，这些溶剂容易渗透并改变角质层。尽管溶剂可有效地用于增强药物的皮肤穿透/渗透，但为了使穿过皮肤的药物的量最大化，需要将溶剂与脂肪醇、脂肪酸或脂肪酸酯辅剂诸如非离子表面活性剂共混。
[0007]这种协同皮肤渗透针对PG在1976年(Poulsen的于1976年1月20日授权的美国专利3,934,013)、针对NMP在2011年(Petersson的于2011年6月30日公布的WO 2011/07629A2)，并且针对DMSO在1973年(Herschler的于1973年1月16日授权的美国专利3,711,602A)进行了描述。2018年出版的文章(DW Osborne and J Musakhanian,AAPS Pharm SciTech.19(8):3512
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3533(2018)DOI:10.1208/s12249
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018
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1196
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8)提供了当与脂肪醇、脂肪酸或脂
肪酸酯辅剂组合时，对DEGEE的皮肤渗透增强文献的全面综述。
[0008]在研究公布的皮肤渗透增强剂数据过程中，显而易见的是，体外渗透测试(in vitro permeation testing,IVPT)实验假象通常被误认为是皮肤渗透增强。当将切除的皮肤安装在具有无限剂量的液体或半固体的体外扩散池(通常为Franz垂直扩散池)上时，发生这种假象。出于我们的目的，我们将无限剂量定义为每1cm2皮肤表面积超过20μl制剂的任何剂量。假象是由所施加的剂量在实验的时程(通常24至48小时)中从角质层提取屏障脂质引起的。因此，由于向皮肤表面施加过多的产品，组织的屏障性能降低。这导致针对制剂报告的皮肤渗透增强因子被夸大，有时被夸大20至100倍。与将人皮肤(通常皮肤厚度约为500微米)安装在IVPT扩散池上相比，当将无限剂量施加到切除的啮齿动物或兔皮肤时，进一步增加该假象的幅度。当以无限剂量施加时，局部溶剂和脂肪酸酯表面活性剂是可以大大夸大IVPT通量值的局部赋形剂。尽管任何临床上不相关的剂量(>20μl)可以引起这种假象，但100μl/cm2或更多的含有溶剂或表面活性剂的液体或半固体制剂的剂量将快速且有效地提取皮肤屏障脂质，并且夸大体外扩散池的受体溶液中活性物的出现。
[0009]部分地，因为该假象在20世纪80年代和20世纪90年代的皮肤渗透增强剂文献中如此普遍，所以FDA皮肤病学部门在约2010年之前不接受IVPT结果作为用于局部产物注册的支持数据。在2012年1月，四位美国食品及药品管理局的关键科学家公开了标题为“Generic Development of Topical Dermatologic Products:Formulation Development,Process Development,and Testing of Topical Dermatologic Products”的论文。在该开创性出版物中，作者陈述
“……
有限剂量技术(即，约3至5mg/cm2)被认为比无限剂量设计更为相关，因为它更好地表示局部药物产品的临床情况
……
从使用切除的人皮肤的体外渗透研究中生成的数据给出了体内生物利用度和生物等效性的良好预测，并且提供了临床生物等效研究的实际替代物。
[0010]在1997年出版物技术文献中引用的皮肤渗透增强剂(Skin Penetration enhancers Cited in the Technical Literature)》中，月桂醇聚醚
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4(列为Brij 30)具有两个引用：Shen 1976引用(WW Shen等人，J.Pharm Sci 65(12)1780
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1783(1976)doi.org/10.1002/jps.2600651222)和Aungst 1986引用(BJ Aungst等人，International journal of pharmaceutics 33(1
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3)225
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234(1986)doi.org/10.1016/0378
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5173(86)90057
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8)。Shen等人测试了15种单独的非离子表面活性剂(10％w/w)，所述非离子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.局部药物组合物，其包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚
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4和溶剂。2.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述JAK抑制剂是SHR0302。3.根据权利要求2所述的局部药物组合物，其中所述JAK抑制剂以约0.1至约1.0％w/w的量存在。4.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述月桂醇聚醚
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4以约0.5至约5％w/w的量存在。5.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其进一步包含二甲亚砜。6.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其进一步包含抗氧化剂、防腐剂、乳化剂、保湿剂或增稠剂。7.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述组合物选自水包油乳剂、油包水乳剂、微乳剂、纳米乳剂、泡沫剂、喷雾剂、亲水性软膏剂或疏水性软膏剂。8.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其进一步包含皮质类固醇、噻吗洛尔、氨甲蝶呤或环孢菌素。9.根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述局部药物组合物的皮肤渗透相对于不含月桂醇聚醚
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4的局部药物制剂增强5倍至30倍，如通过体外渗透测试测量的。10.治疗有此需要的个体中的炎性皮肤疾病、病症或病况的方法，其包括：向所述个体局部给药包含JAK抑制剂、月桂醇聚醚
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4和溶剂的药物组合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：