一种栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于中医药技术领域，公开了一种栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用，栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中应用的最佳剂量为5g/kg；栀子豉汤通过上调lncRNASix3os1，使lncRNASix3os1招募组蛋白H3K4甲基化转移酶Kmt2a到BDNF启动子区域，参与BDNF组蛋白甲基化并促进表达，起到抗氧化应激和抗炎症作用，达到治疗抑郁症的目的。本发明专利技术采用CUMS模型，经过积累重新设计应激方法，具有创新性。本发明专利技术聚焦于栀子豉汤治疗抑郁症的分子机制，以网络药理学和转录组基因测序技术为基础，提高临床应用此方药治疗抑郁症的反应率和精准度，为推动成果应用向中医药产业发展提供理论支撑。推动成果应用向中医药产业发展提供理论支撑。推动成果应用向中医药产业发展提供理论支撑。

【技术实现步骤摘要】
一种栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用


[0001]本专利技术属于中医药
，尤其涉及一种栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用。

技术介绍

[0002]目前，抑郁症(Depression)又称抑郁障碍，以持久明显的心境低落和脑功能障碍为主要临床特征，患者常伴有自杀倾向。世界卫生组织(WHO)指出，21世纪人类所面对的重大疾病是精神疾病，其中抑郁症普遍爆发的比例将达到15～20％。很多研究都指出抑郁症具有高致残率、高致死率的特点，最新流行病学研究显示，普通人群中抑郁症终生患病率髙达10～15％。抑郁症不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给家庭社会造成极大负担，已经成为一个严重的社会和医疗问题。尽管国内外对抑郁症进行了大量的研究，但抑郁症的发病机制尚没有统一定论，现有的治疗药物很难全面的覆盖每种病机学说。目前，大多数研究都集中在单胺类神经递质的含量问题，临床治疗药物也多以此为靶点，但以5羟色胺再摄取抑制剂为代表的药物并不能对所有患者产生作用，而且副作用较大，患者的依从性不佳。
[0003]中医学对抑郁症的认识较早，在《内经》时期，就记载了“五脏化五气，喜怒悲忧恐”、“情志致郁”的论述。从古至今，中医学对抑郁症的防治积累了丰富的经验。特别是典籍中的经方和验方，是基于大量的临床实践总结出的有效药物。这些方药大都有着较为可信的临床疗效，有着很高的传承及创新价值。中药复方中化学成分较多，作用的靶点和通路复杂，如何利用现代科学技术，去挖掘药物作用的分子机制是重要的科学问题，有助于发现新的治疗靶点和标志物，为临床开发新的药物提供更为广阔的思路。
[0004]抑郁症的发病机制与遗传、心理、社会环境、生物因素等相关，近年来研究氧化应激和抑郁症的联系逐渐增多，表明氧化应激可能是此类疾病的发病机制之一。人体脑部耗氧量高，抗氧化能力弱，容易出现氧化应激损伤，破坏神经元结构。氧化应激还可以诱导炎症因子的产生，介导炎症损伤。Oertel等人关于精神分裂症和神经退行性疾病的研究中发现，氧化应激和慢性炎症等病理生理特征在疾病中发挥着重要作用，在可卡因引发焦虑和抑郁行为的研究中发现，敲低miR
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134通过抑制炎症反应和细胞凋亡，以及改善氧化应激状态可缓解焦虑和抑郁行为。Kandola的研究也证实了，在生物学方面，治疗和预防抑郁症是通过改善氧化应激、炎症反应以及内分泌系统等方面进行调控的。氧化应激的发生是自由基产生增多、脂质过氧化所导致的，由此产生的炎性反应可以进一步诱导神经细胞凋亡，参与抑郁症的病理过程。
[0005]中医学典籍并无“抑郁症”的病名记载。观其发病的症状和特点可归于“郁证”范畴。此证多因情志不舒起病，以气机不畅为基本病机。郁证病程较长，初在气分，久则夹痰、夹瘀，出现气郁化火或痰瘀化火；再久则耗伤气血津液，虚火内生。可见郁而化火，火热上扰贯穿着郁证发生发展的始末。郭蓉娟等推演了情志病中西医病机的演变过程：在神经
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内分泌调控不能负荷应激时，激活的免疫系统使机体处于慢性炎症的病理状态，而这一过程与
中医学气郁
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久郁化火的过程相契合，并提出了“火郁”为慢性微炎症状态，是情志病的重要病理基础。栀子豉汤(ZZCT)出自《伤寒论》，是清热除烦，宣发郁热的代表方，也是临床中治疗抑郁症的常用药对及药方。方中应用栀子配伍淡豆豉，借轻清宣发郁热之功，清解无形邪热郁结之证，是对“火郁发之”最好的诠释。根据网络药理学研究，栀子豉汤中抗抑郁作用主要来自于栀子的活性成份环烯醚萜类化合物。其他治疗郁证
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气郁化火的代表方丹栀逍遥散，或通治六郁之证的越鞠丸，都是在宣畅气机的基础上，配伍栀子清热泻火。而栀子豉汤多靶点多层次的抗抑郁机制也被广泛认可。但无论是单体栀子苷或是栀子豉汤，其调控氧化应激和炎症反应的具体作用机制仍不清楚，有待进一步研究。
[0006]lncRNA(Long Non
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coding RNA)是ncRNA家族中最大的一类，长度从200nt到数千不等，可形成更复杂的空间结构与多个蛋白质分子结合，故携带的信息量更为丰富，可通过多种途径如调节组蛋白和DNA的化学修饰参与基因表达的各个阶段。中枢神经系统含有丰富的lncRNA，且在不同脑区和不同细胞类型的表达不同，并且参与调控神经干细胞分化及功能保持、神经细胞凋亡等过程。lncRNA已被广泛证明与精神疾病(如神经精神疾病(NPD))相关，包括自闭症谱系障碍(ASD)，精神分裂症(SZ)，智障(ID)，重度抑郁症(MDD)，Rett综合征(MD RETT)等，常被视作研究脑部疾病分子机制新的切入点。目前lncRNA在抑郁症发病机制领域仅有少量初步研究，在Seki的研究中，测量了29名重度抑郁症(MDD)患者和29名年龄和性别匹配的健康对照者外周血白细胞中83个lncRNAs的表达水平，发现lncRNARMRP的表达水平较低，其表达水平与抑郁严重程度相关。与此同时，lncRNA可能介导了阿尔茨海默病、精神分裂症及帕金森病的神经认知和情感功能异常的病理过程。抑郁症也被证实是一种神经认知异常的疾病，因此，推测lncRNA可能在抑郁症疾病中也存在差异性表达，并且在抑郁症发生发展过程中发挥重要作用。
[0007]心理应激引起的情绪异常会对脑的结构和功能产生负面影响，脑内神经元的生长、发育、再生涉及多个信号转导级联反应。脑源性神经生长因子(BDNF)是神经营养因子家族的重要一员，广泛分布在中枢和周围神经系统，尤其在海马和大脑皮层含量最高。它对中枢神经系统多种类型神经元的生长、发育、分化、维持和损伤修复都具有重要作用，也是与抑郁症、精神分裂症、强迫症、阿尔茨海默症等神经精神疾病相关的上游因素。
[0008]BDNF被确定为许多神经疾病的有效神经保护和神经再生剂，Nano
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BDNF在小鼠大脑中可缓解脂多糖诱导的炎症，从而具有良好的神经保护作用。在慢性术后疼痛(CPSP)导致抑郁症的研究中发现，氯胺酮通过提高BDNF水平，减少大鼠海马中的促炎细胞因子，抑制氧化应激，从而缓解CPSP大鼠的抑郁情绪。而且在抑郁小鼠中，肝水解产物(LH)可以通过增强海马组织中磷酸
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AMPK，脑源性神经营养因子(BDNF)和磷酸环
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磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)蛋白进而改善小鼠抑郁样行为。
[0009]那么，Six3os1是如何调控BDNF表达水平的呢？有研究发现幼年经历丰富的小鼠BDNF启动子Ⅲ和Ⅳ区域H3K4甲基化修饰上调，生活单调的小鼠则相反；同样的，在幼年与母亲分离的幼犬BDNF启动子区域H3K4甲基化修饰下调；Redlich的研究也发现BDNF的表观遗传学修饰与精神疾病和相关脑功能有关，其中BDNF高甲基化修饰可能降低BDNF mRNA表达并上调杏仁核反应性。这些研究结果提示：BDNF的组蛋白甲基化修饰促进了转录和表达，并与抑郁症的发生过程有密切关系。
[0010]BDNF可以抑制氧化应激和炎症反应，在神经保护机制的研究中发现，在氧化应激本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于，栀子豉汤通过上调lncRNASix3os1分子，进而启动一系列变化。2.如权利要求1所述的栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于，治疗抑郁症药物成分包括栀子豉汤或衍生物以及制药学上可接受的辅助成分。3.如权利要求1所述的栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于，治疗抑郁症药物剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液中的任意一种。4.如权利要求1所述的栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中的应用，其特征在于，栀子豉汤通过上调lncRNASix3os1，使lncRNASix3os1招募组蛋白H3K4甲基化转移酶Kmt2a到BDNF启动子区域，参与BDNF组蛋白甲基化并促进表达，起到抗氧化应激和抗炎症作用，从而达到治疗抑郁症的目的。5.一种鉴定如权利要求1～4任意一项所述的栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中应用的方法，其特征在于，鉴定栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中应用的方法包括以下步骤：步骤一，分析栀子豉汤对CUMS模型小鼠动物行为学和组织形态学变化；步骤二，确定栀子豉汤通过上调Six3os1减轻抑郁小鼠神经元氧化应激和炎症反应的分子机制；步骤三，确定Six3os1招募Kmt2a介导BDNF组蛋白甲基化机制；步骤四，分析Six3os1介导BDNF甲基化减轻抑郁小鼠神经元氧化应激的分子机制；步骤五，体内验证栀子豉汤通过上调Six3os1介导BDNF甲基化对抑郁症小鼠模型的影响。6.如权利要求5所述的鉴定栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中应用的方法，其特征在于，步骤一中的分析栀子豉汤对CUMS模型小鼠的动物行为学和组织形态学变化包括：构建慢性不可预知性温和刺激抑郁模型小鼠，用高中低不同剂量浓度栀子豉汤灌服模型小鼠；分别进行糖水偏好试验、尾部悬挂试验、旷场试验、强迫游泳试验和水迷宫的行为学试验；通过HE染色、Nissl染色和TUNEL染色观察神经元损伤情况。7.如权利要求5所述的鉴定栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中应用的方法，其特征在于，步骤二中的确定栀子豉汤通过上调Six3os1减轻抑郁小鼠神经元氧化应激和炎症反应的分子机制包括：根据测序结果，筛选出lncRNASix3os1；进行体外原代神经元培养，qRT
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PCR检测各组组织和细胞中Six3os1的表达水平；在神经元细胞中过表达/抑制Six3os1；检测各组细胞TNF
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α、IL
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1β、IL
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6，SOD、GSH、CAT和MAD的表达情况，利用WesternBlot检测Bax和cleaved
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caspase3水平，观察氧化应激、炎症反应及神经元凋亡情况。8.如权利要求5所述的鉴定栀子豉汤在制备治疗抑郁症药物中应用的方法，其特征在于，步骤三中的确定S...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹天雨，杉本一男，刘佳，王海萍，燕晓彤，
申请(专利权)人：深圳市罗湖区中医院，
类型：发明
国别省市：