作为RHO-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制Rho激酶的为二氢呋喃并吡啶衍生物的式(I)的化合物，制备这类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。特别地，本发明专利技术的化合物可以用于治疗许多与ROCK酶机制相关的病症，例如肺病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高压(PAH)。脉高压(PAH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RHO
‑
激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及抑制Rho激酶的新化合物(下文称为ROCK抑制剂)；制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。
[0002]专利技术背景
[0003]本专利技术的化合物是Rho
‑
相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK
‑
I和/或ROCK
‑
II同种型的活性或功能的抑制剂。
[0004]Rho
‑
相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)属于丝氨酸
‑
苏氨酸激酶的AGC(PKA/PKG/PKC)家族。已经描述了ROCK的两种人同种型，ROCK
‑
I(也称为p160 ROCK或ROKβ或ROCK1)和ROCK
‑
II(ROKα或ROCK2)为约160kDa的蛋白质，其包含N
‑
末端Ser/Thr激酶结构域，随后是卷曲螺旋结构，pleckstrin同源性结构域和C
‑
末端的富含半胱氨酸的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；p为0或1至4的整数；每个R在存在时选自(C1‑
C6)烷基和卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I；其中优选地R为F，Cl或甲基；R1为吡啶基，优选吡啶
‑4‑
基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，
‑
(CH2)
n
NR4R5，(C1‑
C6)烷基；L为
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)
‑
；n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；R2和R3在每次出现时独立地选自
‑
H，卤素，
‑
OH，
‑
(CH2)
n
NR4R5，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)卤代烷氧基，(C1‑
C6)卤代烷氧基(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C
10
)环烷基，芳基，杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素，
‑
OH，
(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，
‑
(CH2)
n
NR4R5，
‑
O
‑
(CH2)
n
NR4R5，烷酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基
‑
(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C6)杂环烷基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基，所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基中每一个仍然进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，
‑
OH，(C1‑
C8)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)羟基烷基；R4和R5相同或不同，选自
‑
H，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C3‑
C6)杂环烷基；R6和R7独立地选自
‑
H，(C1‑
C6)烷基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。2.权利要求1的化合物，其中X3和X4均为CH基团，且X1或X2可选择地独立地为CH基团或氮原子；所有其它变量如在权利要求1中所定义；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。3.权利要求1的化合物，其中X1，X2，X3，X4均为CH基团；每个R在存在时为卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I；R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自氟和氨基的基团取代；L为
‑
C(O)NH
‑
；n为0或1；R2和R3在每次出现时独立地选自
‑
H，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基和(C3‑
C
10
)环烷基；该环烷基中每一个又任选且独立地被至少一个选自
‑
OH和(C1‑
C6)羟基烷基的基团取代；所有其它变量如在权利要求1中所定义；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。4.权利要求3的化合物，其中基团
‑
(CHR3)n
‑
R2选自甲基，乙基，丙基，氟丙基，环丙基，环
丙基甲基，(1
‑
羟基环丙基)甲基，3
‑
(羟基甲基)环丁基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。5.权利要求1的化合物，其中X1，X2，X3和X4均为CH；p为0；R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自卤素，
‑
(CH2)
n
NR4R5，(C1‑
C6)烷基的基团取代；L为
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)
‑
；n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；R3在存在时为H或(C1‑
C6)羟基烷基，和R2选自芳基，杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，该芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，
‑
(CH2)
n
NR4R5，烷酰基，(C3‑
C6)杂环烷基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基；R4和R5相同或不同，选自
‑
H和(C1‑
C6)烷基，所有其它变量如在权利要求1中所定义；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。6.权利要求5的化合物，其中n为0；R2选自5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基，5
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基，2
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)八氢环戊二烯并[c]吡咯
‑5‑
基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。7.权利要求1的式(I)的化合物，其中X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；p为0；R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自F，
‑
NH2，甲基的基团取代；L为
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)
‑
；n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；R2和R3在每次出现时独立地选自
‑
H，
‑
(CH2)
n
NR4R5，其为(二甲基氨基)乙基，(C1‑
C6)烷基，其为甲基，(C1‑
C6)卤代烷基，其为3
‑
氟丙基，(C3‑
C
10
)环烷基，其为环丙基或环丁基，芳基，其为苯基，杂芳基，其为吡唑基，咪唑
‑4‑
基，噁唑
‑4‑
基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑2‑
基，4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
基，1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基，1H
‑
吲哚
‑5‑
基或1H
‑
吲唑
‑5‑
基，和(C3‑
C6)杂环烷基，其为哌啶基，哌嗪
‑1‑
基，哒嗪
‑3‑
基，吗啉基，5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基，四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基或八氢环戊二烯并[c]吡咯
‑5‑
基，该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：
‑
OH，(C1‑
C6)烷基，其为甲基，(C1‑
C6)羟基烷基，其为羟基甲基，(C1‑
C6)烷氧基，其为甲氧基，
‑
(CH2)
n
NR4R5，其为(二甲基氨基)甲基，(二甲基氨基)乙基，其中R4和R5为甲基，且n为1或2，烷酰基，其为乙酰基，(C3‑
C6)杂环烷基，其为氧杂环丁烷
‑3‑
基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基，其为吗啉代甲基，吡咯烷
‑1‑
基甲基，R6为
‑
H，且R7为
‑
H或甲基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。8.权利要求1的化合物，选自：3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(5
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺；N
‑
((5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
氟丙基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(嘧啶
‑5‑
基甲基)苯甲酰胺；N
‑
(异噁唑
‑3‑
基甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)苯甲酰胺；
N
‑
(噁唑
‑4‑
基甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
羟基环丙基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((4
‑
甲基吗啉
‑2‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(环丙基甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
(羟基甲基)环丁基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(叔丁基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
环丙基
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(哒嗪
‑3‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(嘧啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
甲基
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(2
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：