作为RHO-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制Rho激酶的为二氢呋喃并吡啶衍生物的式(I)的化合物，制备这类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。特别地，本发明专利技术的化合物可以用于治疗许多与ROCK酶机制相关的病症，例如肺病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高压(PAH)。脉高压(PAH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RHO
‑
激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及抑制Rho激酶的新化合物(下文称为ROCK抑制剂)；制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。
[0002]专利技术背景
[0003]本专利技术的化合物是Rho
‑
相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK
‑
I和/或ROCK
‑
II同种型的活性或功能的抑制剂。
[0004]Rho
‑
相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)属于丝氨酸
‑
苏氨酸激酶的AGC(PKA/PKG/PKC)家族。已经描述了ROCK的两种人同种型，ROCK
‑
I(也称为p160 ROCK或ROKβ或ROCK1)和ROCK
‑
II(ROKα或ROCK2)为约160kDa的蛋白质，其包含N
‑
末端Ser/Thr激酶结构域，随后是卷曲螺旋结构，pleckstrin同源性结构域和C
‑
末端的富含半胱氨酸的区域(Riento，K.；Ridley，A.J.Rocks：multifunctional kinases in cell behaviour.Nat.Rev.mol.Cell Biol.2003，4，446
‑
456)。
[0005]ROCK
‑
II和ROCK
‑
I均在许多人和啮齿动物组织中表达，包括心脏，胰腺，肺，肝，骨骼肌，肾和脑(上文Riento和Ridley，2003)。在患有肺高压的患者中，与对照相比，ROCK活性在肺组织和循环嗜中性粒细胞两者中显著更高。(Duong
‑
Quy S，Bei Y，Liu Z，Dinh
‑
Xuan AT.Role of Rho
‑
kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension.Pharmacol Ther.2013；137(3)：352
‑
64)。在嗜中性粒细胞ROCK活性与肺高压的严重程度和持续时间之间建立了显著相关性(Duong
‑
Quy等人，2013)。
[0006]目前存在大量证据表明ROCK参与许多途径，这些途径有助于与几种急性和慢性肺病(包括哮喘，COPD，支气管扩张和ARDS/ALI)相关的病理学。鉴于ROCK的生物效应，选择性抑制剂具有治疗呼吸系统疾病中的许多病理机制的潜力，例如平滑肌高反应性，支气管收缩，气道炎症和气道重塑，神经调节和由于呼吸道病毒感染引起的恶化(Fernandes LB,Henry PJ,Goldie RG.Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.Ther Adv Respir Dis.2007年10月；1(1)：25
‑
33)。实际上，Rho激酶抑制剂Y
‑
27632引起支气管扩张并减少肺嗜酸粒细胞增多运输和气道高反应性(Gosens，R.；Schaafsma，D.；Nelemans，S.A.；Halayko，A.J.Rhokinase as a drug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma.Mini
‑
Rev.Med.Chem.2006，6，339
‑
348)。已经在患有特发性肺纤维化(IPF)的人和该疾病的动物模型中证明了肺ROCK活化。ROCK抑制剂可以预防这些模型中的纤维化，并且更重要的是，诱导已经建立的纤维化的消退，因此表明ROCK抑制剂为阻止肺纤维化进展的潜在有力的药理学活性剂(Jiang，C.；Huang，H.；Liu，J.；Wang，Y.；Lu，Z.；Xu，Z.Fasudil，a rho
‑
kinase inhibitor，attenuates bleomycin
‑
induced pulmonary fibrosis in mice.Int.J.mol.Sci.2012，13，8293
‑
8307)。
[0007]文献中已经描述了作为Rho激酶抑制剂的各种化合物。参见例如WO2004/039796，其公开了苯基氨基嘧啶化合物衍生物；WO2006/009889公开了吲唑化合物衍生物；WO2010/032875公开了烟酰胺化合物衍生物；WO2009/079008了公开吡唑衍生物；WO2014/118133公
开了吡啶衍生物，并且本专利技术的同一申请人的WO2018/115383公开了双环二氢嘧啶，且WO2018/138293，WO2019/048479，WO2019/121223，WO2019/121233，WO2019/121406，WO2019/238628，WO2020/016129公开了酪氨酸
‑
酰胺化合物衍生物和类似物。
[0008]本领域中公开的化合物表现出与本专利技术的化合物实质上的结构差异。
[0009]在许多治疗领域中仍然存在开发新的和药理学上改善的ROCK抑制剂的潜力。
[0010]鉴于由ROCK酶介导的病理反应的数量，持续需要可用于治疗许多病症的这类酶的抑制剂。本专利技术涉及至少对于常见的新核心骨架不同于本领域公开的结构的新化合物。事实上，本专利技术涉及以2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶部分为特征的化合物，特别是2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
胺，特别优选N
‑
(3
‑
(((2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯基)甲酰胺或3
‑
(((2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺衍生物，它们是Rho
‑
相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK
‑
I和ROCK
‑
II同种型的抑制剂，具有治疗上期望的特征，特别有希望用于一些肺病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和肺高压(PH)且特别是肺动脉高压(PAH)。本专利技术的化合物可以制备成通过与其药代动力学性质一致的任何途径施用。本专利技术的化合物作为ROCK
‑
I和ROCK
‑
II同种型的抑制剂是有活性的，它们是有效的，并且有利地具有其它改善的特性，例如选择性和其它指示优选施用途径的体外特本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物其中X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；p为0或1至4的整数；每个R在存在时选自(C1‑
C6)烷基和卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I；其中优选地R为F，Cl或甲基；R1为吡啶基，优选吡啶
‑4‑
基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，
‑
(CH2)
n
NR4R5，(C1‑
C6)烷基；L为
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)
‑
；n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；R2和R3在每次出现时独立地选自
‑
H，卤素，
‑
OH，
‑
(CH2)
n
NR4R5，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)卤代烷氧基，(C1‑
C6)卤代烷氧基(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C
10
)环烷基，芳基，杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素，
‑
OH，
(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，
‑
(CH2)
n
NR4R5，
‑
O
‑
(CH2)
n
NR4R5，烷酰基，芳基，杂芳基，环烷基，芳基
‑
(C1‑
C6)烷基，(C3‑
C6)杂环烷基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基，所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基中每一个仍然进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，
‑
OH，(C1‑
C8)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)羟基烷基；R4和R5相同或不同，选自
‑
H，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C3‑
C6)杂环烷基；R6和R7独立地选自
‑
H，(C1‑
C6)烷基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。2.权利要求1的化合物，其中X3和X4均为CH基团，且X1或X2可选择地独立地为CH基团或氮原子；所有其它变量如在权利要求1中所定义；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。3.权利要求1的化合物，其中X1，X2，X3，X4均为CH基团；每个R在存在时为卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I；R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自氟和氨基的基团取代；L为
‑
C(O)NH
‑
；n为0或1；R2和R3在每次出现时独立地选自
‑
H，(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)卤代烷基和(C3‑
C
10
)环烷基；该环烷基中每一个又任选且独立地被至少一个选自
‑
OH和(C1‑
C6)羟基烷基的基团取代；所有其它变量如在权利要求1中所定义；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。4.权利要求3的化合物，其中基团
‑
(CHR3)n
‑
R2选自甲基，乙基，丙基，氟丙基，环丙基，环
丙基甲基，(1
‑
羟基环丙基)甲基，3
‑
(羟基甲基)环丁基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。5.权利要求1的化合物，其中X1，X2，X3和X4均为CH；p为0；R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自卤素，
‑
(CH2)
n
NR4R5，(C1‑
C6)烷基的基团取代；L为
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)
‑
；n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；R3在存在时为H或(C1‑
C6)羟基烷基，和R2选自芳基，杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，该芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：(C1‑
C6)烷基，(C1‑
C6)羟基烷基，(C1‑
C6)烷氧基，
‑
(CH2)
n
NR4R5，烷酰基，(C3‑
C6)杂环烷基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基；R4和R5相同或不同，选自
‑
H和(C1‑
C6)烷基，所有其它变量如在权利要求1中所定义；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。6.权利要求5的化合物，其中n为0；R2选自5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基，5
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
基，2
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)八氢环戊二烯并[c]吡咯
‑5‑
基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。7.权利要求1的式(I)的化合物，其中X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；p为0；R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自F，
‑
NH2，甲基的基团取代；L为
‑
C(O)NH
‑
或
‑
NHC(O)
‑
；n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；R2和R3在每次出现时独立地选自
‑
H，
‑
(CH2)
n
NR4R5，其为(二甲基氨基)乙基，(C1‑
C6)烷基，其为甲基，(C1‑
C6)卤代烷基，其为3
‑
氟丙基，(C3‑
C
10
)环烷基，其为环丙基或环丁基，芳基，其为苯基，杂芳基，其为吡唑基，咪唑
‑4‑
基，噁唑
‑4‑
基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑2‑
基，4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
基，1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基，1H
‑
吲哚
‑5‑
基或1H
‑
吲唑
‑5‑
基，和(C3‑
C6)杂环烷基，其为哌啶基，哌嗪
‑1‑
基，哒嗪
‑3‑
基，吗啉基，5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基，四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基或八氢环戊二烯并[c]吡咯
‑5‑
基，该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：
‑
OH，(C1‑
C6)烷基，其为甲基，(C1‑
C6)羟基烷基，其为羟基甲基，(C1‑
C6)烷氧基，其为甲氧基，
‑
(CH2)
n
NR4R5，其为(二甲基氨基)甲基，(二甲基氨基)乙基，其中R4和R5为甲基，且n为1或2，烷酰基，其为乙酰基，(C3‑
C6)杂环烷基，其为氧杂环丁烷
‑3‑
基，(C3‑
C8)杂环烷基
‑
(C1‑
C6)烷基，其为吗啉代甲基，吡咯烷
‑1‑
基甲基，R6为
‑
H，且R7为
‑
H或甲基；其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。8.权利要求1的化合物，选自：3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(5
‑
(吡咯烷
‑1‑
基甲基)噻唑
‑2‑
基)苯甲酰胺；N
‑
((5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
氟丙基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(嘧啶
‑5‑
基甲基)苯甲酰胺；N
‑
(异噁唑
‑3‑
基甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)苯甲酰胺；
N
‑
(噁唑
‑4‑
基甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
羟基环丙基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((4
‑
甲基吗啉
‑2‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(环丙基甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(3
‑
(羟基甲基)环丁基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(5
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
(叔丁基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
环丙基
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(哒嗪
‑3‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；3
‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)
‑
N
‑
(嘧啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
甲基
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(2
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)乙基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
c]吡啶
‑4‑
基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N
‑
(5
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
(((7
‑
(吡啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二氢呋喃并[3,2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：