一种地诺孕素固体制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种地诺孕素固体制剂，其组成为原料药地诺孕素和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，其特征在于地诺孕素与填充剂的重量比为１∶４０－２００，地诺孕素与崩解剂的重量比为１∶３－５０，地诺孕素与润滑剂的重量比为１∶０．５－５。本发明专利技术通过创造性的实验，确定地诺孕素固体制剂的处方中崩解剂、填充剂、润滑剂的用量，本发明专利技术地诺孕素固体制剂的溶出度在４５分钟达到７５％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种地诺孕素固体制剂。
技术介绍
子宫内膜异位症(endometriosis，简称EM)，是指具有生长功能的子宫内膜组织 出现在子宫腔被覆粘膜以外的身体其他部位所造成的一种病变。在育龄期妇女中有10% 的发病率且有明显上升趋势，已成为育龄期妇女最常见的疾病之一。80%的患者有明显的 痛经，50%合并不孕，严重地影响青中年妇女的健康和生活质量。EM为性激素依赖性疾病， 体内高孕激素水平可引起内膜组织蜕膜样变、萎缩；低雌激素状态可引起内膜萎缩。孕激素 是治疗EM的经典药物。孕激素是一类重要的化学物质，主要由卵巢和黄体分泌。孕激素介 导的相关作用为在雌激素作用的基础上，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，为 胚泡植入和支持胚胎着床、促进内膜基底细胞分化为蜕膜瘤进行准备。目前临床使用的第 一、二、三代孕激素大多为睾酮衍生物，此类化合物因无受体选择性，除具有孕激素活性外， 还可与其他留体激素受体相互作用，具有雄激素、糖皮质激素等其他辅助活性，导致不良反 应的产生。具有雄激素作用的孕激素可部分逆转雌激素降低低密度脂蛋白、升高高密度脂 蛋白的作用，削弱雌激素对血管的保护作用，导致脂代谢改变、痤疮和体重增加。而脂代谢 改变常与心血管疾病的发生率增加相关。因此，寻找专一性更强、安全性更高的新一代孕激 素，在不影响效价的同时最大程度改善口服避孕药和HRT的安全性和耐受性已成为近年的 研究目标。理想的孕激素应在预防内膜增生的同时不抵消雌激素对血管的保护作用。目前 国外研究开发的此类孕激素包括地诺孕素、屈螺酮以及19-去甲孕酮衍生物烯诺孕酮、诺 美孕酮和曲美孕酮。这类孕激素与孕酮受体的结合更具选择性，与其他留体激素受体几乎 不结合。且无雄激素、雌激素或糖皮质激素活性，不影响脂代谢，作用更接近于天然孕酮，被 看作是第四代孕激素。地诺孕素是一种混合型孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双 重性质，并且兼具独特的药效学和药动学性质。地诺孕素已经成功在国外上市，查阅文献， 未有地诺孕素制剂的文献资料。
技术实现思路
基于上述原因，本院科研人员通过长期的创造性的研究，根据地诺孕素物理和化 学性质，发现在制备地诺孕素固体制剂中，地诺孕素分别与填充剂、崩解剂、润滑剂具有的 重量比关系，按照上述重量比关系制备的固体制剂，具有很好的溶出度，说明本专利技术地诺孕 素固体制剂产品质量很优秀。本专利技术通过下述技术方案实现的。一种地诺孕素固体制剂，其组成为原料药地诺孕素和药用辅料，药用辅料为填充 剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，地诺孕素与填充剂的重量比为1 40-200，地诺孕素与崩解 剂的重量比为1 3-50，地诺孕素与润滑剂的重量比为1 0.5-5。其中地诺孕素与填充剂的重量比为1 60-100，地诺孕素与崩解剂的重量比为 1 5-30，地诺孕素与润滑剂的重量比为1 0.5-2。其中地诺孕素与填充剂的重量比为1 73，地诺孕素与崩解剂的重量比为 1 25，地诺孕素与润滑剂的重量比为1 1。其中地诺孕素与填充剂的重量比为1 93，地诺孕素与崩解剂的重量比为1 5， 地诺孕素与润滑剂的重量比为1 1。其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。 其中药用辅料填充剂包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露 醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。 其中药用辅料崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚 维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。 其中药用辅料润滑剂包括但不限于脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。本专利技术所述的药用辅料粘合剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的粘合 剂，用量为适量，本领域的技术人员可以通过上述制剂的处方，按照药剂学常规的制粒过 程，选择合适的粘合剂及重量。本专利技术所述的粘合剂包括但不限于羟丙甲纤维素50%乙醇 溶液。一、溶出度的测定1、溶出度测定方法取本专利技术固体制剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法) 测定，以0. 2%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分 钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取地诺孕素对照品约10mg，精密称 定，置100ml量瓶中，加乙腈5ml超声5分钟使溶解，加溶出介质至刻度，摇勻，精密量取1ml 置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各 20 yl，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定，记录色谱图，按外标法 以峰面积计算溶出量。2、不同制剂的溶出度比较方案1 本专利技术地诺孕素固体制剂；方案2 国外上市地诺孕素片。实验方法按照上述溶出度测定方法进行检测，实验结果见表1。表1不同制剂的溶出度组别45分钟溶出度%方案184.02方案281.994二、处方筛选及工艺研究过程1、片芯处方一地诺孕素 0. lg填充剂3. 5g崩解剂0. 3g润滑剂0. lg粘合剂适量_共制100片制备工艺主药、填充剂、崩解剂、润滑剂分别过筛后备用；填充剂、崩解剂混合均 勻，将主药与已混合好的粉末以等量递加法混合均勻；再将上述已混合好粉末加入粘合剂 制粒，干燥，整粒；加入润滑剂，混合均勻，压片。实验结果，见表2。表2地诺孕素片处方一相关指标考察结果 讨论上述处方颗粒流动性较好，所制样品片外观美观。但依处方所制样品片崩 解速度较慢，故未做溶出。该处方崩解剂含量少，片芯表面形成凝胶层，溶出介质不易渗透。 根据以上分析，进行了片芯处方二的研究。2、片芯处方二地诺孕素0. lg填充剂20. 5g崩解剂5. 5g润滑剂0. 5g粘合剂适量共制100片制备工艺同处方一实验结果，见表3。表3地诺孕素片处方二相关指标考察结果 讨论由于填充剂重量加大，虽然崩解剂的重量加大但溶出效果依然不理想。3、片芯处方三地诺孕素0. lg填充剂4. 0g崩解剂0. 3g润滑剂0. 05g粘合剂适量_共制100片制备工艺同处方一实验结果，见表4。表4地诺孕素片处方三相关指标考察结果 讨论上述处方溶出度基本符合要求，为了得到治疗更加优秀的产品，应该更进一 步研究。4、片芯处方四地诺孕素0. lg填充剂20. 0g崩解剂5. 0g润滑剂0. 5g粘合剂适量_共制100片制备工艺同处方一实验结果，见表5。表5地诺孕素片处方四相关指标考察结果 讨论上述处方溶出度基本符合要求，为了得到治疗更加优秀的产品，应该更进一 步研究。5、片芯处方五地诺孕素0. lg填充剂6. 0g崩解剂0. 5g润滑剂0.05g粘合剂适量_共制100片制备工艺同处方一实验结果，见表6。表6地诺孕素片处方四相关指标考察结果 讨论上述处方溶出度符合要求，为了得到治疗更加优秀的产品，应该更进一步研 允。6、片芯处方六地诺孕素0. lg填充剂10. 0g崩解剂3. 0g润滑剂0. 2g粘合剂适量_共制100片制备工艺同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地诺孕素固体制剂，其组成为原料药地诺孕素和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，其特征在于地诺孕素与填充剂的重量比为１∶４０－２００，地诺孕素与崩解剂的重量比为１∶３－５０，地诺孕素与润滑剂的重量比为１∶０．５－５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：顾群，金治刚，孙学伟，徐春霞，孙德杰，
申请(专利权)人：北京本草天源药物研究院，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]