异羟肟酸类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类异羟肟酸类化合物及其应用，所述异羟肟酸类化合物为具有以下化学结构通式的化合物或其化学异构体或其盐：本发明专利技术化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对多种肿瘤细胞均显示较好的抑制活性，且对正常细胞的抑制作用弱，毒性小，适合作为抗肿瘤药物开发。适合作为抗肿瘤药物开发。

【技术实现步骤摘要】
异羟肟酸类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及异羟肟酸类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。并且许多细胞毒性药物治疗范围有限，易引起治疗相关的不良反应。
[0003]近年来，随着分子生物学技术的不断提高和对肿瘤发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，以及组合化学、基于结构的药物设计和计算机科学等技术的迅速发展，肿瘤生物治疗已经有了长足的进步，进入了分子靶向治疗时代。靶向抗癌药物可靶向于特异性通路，阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。它们的共同特点是:具有非细胞毒性和肿瘤细胞靶向性；具有细胞调节和稳定作用；临床研究中一般不能达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；可杀灭化疗不敏感或耐药的肿瘤细胞，与常规治疗(放疗、化疗)合用有更好的效果等。
[0004]目前人们已经发现了很多抗肿瘤靶点，其中组蛋白去乙酰化酶是目前抗癌新药开发的重要靶标。导致肿瘤基因表达及基因表达产物活性异常的因素来自两大方面的改变，即遗传(Genetics)和表观遗传(Epigenetics)的改变。其中，表观遗传是指影响基因的转录活性而不涉及DNA序列改变的一类基因表达的调控方式，其分子基础主要涉及到两个方面：一个是针对DNA的甲基化修饰，另一个是针对染色质组蛋白的乙酰化修饰。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetyltransferases，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDAC)。组蛋白的乙酰化可以激活特定基因的转录过程，而HDAC则抑制基因的转录表达。同时，HDAC还对非组蛋白蛋白质的乙酰化－去乙酰化过程有着重要影响，包括转录因子、信号传导蛋白、DNA修复酶等等，而这些靶蛋白在基因表达的调控方面起着决定性作用。总之，通过对组蛋白及非组蛋白乙酰化过程的影响，HDAC在表观遗传调控方面发挥着极为重要的作用，而这一调控机制的异常，则与肿瘤的发生和发展密切相关，针对以HDAC这一类影响表观遗传的重要分子靶标开展的小分子药物研发，已经成为目前国际肿瘤靶向治疗领域的热点。
[0005]组蛋白去乙酰化酶抑制剂按结构可分为四类：苯酰胺类、异羟肟酸类、脂肪酸类和环肽类。SAHA(又称为Vorinostat)属于异羟肟酸类，是首个上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。其在实体瘤治疗中的应用也处于临床试验阶段，这标志着HDAC作为新颖药物靶标的概念验证性研究阶段的结束，也预示着HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物具有广阔的开发前景。
[0006]异羟肟酸类HDAC抑制剂由芳香环、脂肪链和异羟肟酸三部分组成，分别为酶表面识别区、连接区和金属结合区(锌离子结合区)。为发现较SAHA抑酶活性更好的化合物，研究人员对该类化合物进行了大量的研究，其中保持金属结合区的异羟肟酸基团不变，对酶表
面识别区和连接区进行结构优化，以发现活性更强、选择性和安全性更高的衍生物为异羟肟酸抑制剂的主要研究方向。而提高抗肿瘤活性的同时，减少对正常组织或细胞的影响，是人们所十分关注的课题。
[0007]本专利技术旨在通过药物设计及合成手段获取一系列的化合物，进行化合物体外抑酶及抑瘤测试，以发现比上市药物SAHA更具有开发理想的抗肿瘤药物。

技术实现思路

[0008]为了弥补现有技术的不足，本专利技术公开一类异羟肟酸类化合物及其应用，作为抗肿瘤药物应用，以满足临床应用的需要。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]异羟肟酸类化合物，为具有以下化学结构通式的化合物或其化学异构体或其盐：
[0011][0012]其中，
[0013]R为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；
[0014]X为NH，O或S。
[0015]上述的异羟肟酸类化合物，具体包括下述化合物：
[0016]4‑
((4
‑
(1H
‑
吲哚
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0017]4‑
((4
‑
(5
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0018]N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
(5
‑
甲氧基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、
[0019]4‑
((4
‑
(苯并呋喃
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0020]N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
(5
‑
(三氟甲基)苯并呋喃
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、
[0021]4‑
((4
‑
(苯并[b]噻吩
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0022]4‑
((4
‑
(5
‑
氯苯并[b]噻吩
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、或
[0023]N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
(6
‑
甲氧基苯并[b]噻吩
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺。
[0024]前述的异羟肟酸类化合物，所述盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
[0025]前述的异羟肟酸类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0026]前述的应用，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、直肠癌、皮肤癌和淋巴瘤。
[0027]前述的应用，所述肿瘤选自非小细胞肺癌和结直肠癌。
[0028]本专利技术所述化合物可以以组合物的形式通过口服、注射等途径施用于需要肿瘤治疗的哺乳动本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.异羟肟酸类化合物，其特征在于：为具有以下化学结构通式的化合物或其化学异构体或其盐：其中，R为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素；X为NH，O或S。2.根据权利要求1所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于：具体包括下述化合物：4
‑
((4
‑
(1H
‑
吲哚
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、4
‑
((4
‑
(5
‑
氟
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
(5
‑
甲氧基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、4
‑
((4
‑
(苯并呋喃
‑2‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王贤亲，温从丛，马建设，黄雪丽，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：