卡托普利中间体D-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法技术

本申请提供一种卡托普利中间体D

【技术实现步骤摘要】
卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法


[0001]本申请涉及制药领域，尤其涉及一种卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法。

技术介绍

[0002]卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。卡托普利化学品名：1
‑
((2S)
‑2‑
甲基
‑3‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)
‑
L
‑
脯氨酸，化学结构式如下：；卡托普利结构式中包含两个手性中心，其中L
‑
脯氨酸是天然的，另外一个手性甲基需要人工合成或拆分。
[0003]目前现有技术手段包括：US4046889采用L
‑
脯氨酸手性诱导来拆分得到：；该方法是不符合绿色化学的原子经济性的，因为在手性诱导拆分前，卡托普利的主体结构已经全部合成组装完毕。
[0004]高向东等人（中国药科大学学报，2000，31（5）：393
‑
396）报道了先合成卡托普利手性甲基的方法，该中间体再与L
‑
脯氨酸可方便的合成具有两个手性中心的卡托普利，该中间体的化学品名为：D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸，化学结构式如下：；使用的原料是消旋的3
‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸，化学结构式如下：；采用的方法是用脂肪酶和胰酶进行酶催化拆分，该方法对酶的活性和拆分工艺参
数要求严格，方法不容易控制，不适用于大规模生产。

技术实现思路

[0005]本申请的目的在于提供一种卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法，以解决上述问题。
[0006]为实现以上目的，本申请采用以下技术方案：一种卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法，包括：手性胺与消旋的3
‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸反应得到手性胺盐，所述手性胺盐进行碱解得到D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸钠，然后酸化得到D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸；所述手性胺包括R(+)
‑
alpha
‑
甲基苄胺、(R)
‑
(+)
‑1‑
苯丙胺、R(+)
‑
alpha
‑
叔丁基苄胺中的一种或多种。
[0007]优选地，所述反应的溶剂为甲醇。
[0008]优选地，所述手性胺在30
‑
35℃条件下加入所述消旋的3
‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸和所述甲醇的混合体系中。
[0009]优选地，所述反应的时间为2
‑
4h。
[0010]优选地，所述反应结束后将体系降温至
‑
5℃~0℃，离心得到所述手性胺盐。
[0011]优选地，所述碱解包括：将所述手性胺盐与二氯甲烷、水混合，使用氢氧化钠调节体系pH为碱性，分液，有机相为解离的手性胺，水相用二氯甲烷萃取，所得水相为得到D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸钠的水溶液。
[0012]优选地，使用氢氧化钠调节体系pH为7.5
‑
8.5。
[0013]优选地，所述酸化包括：用盐酸中和体系至酸性，然后用二氯甲烷萃取水相，得到二氯甲烷有机相，再用水洗涤所述二氯甲烷有机相，分液，将有机相常压浓缩得到所述D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸。
[0014]优选地，所述酸性的pH为3
‑
5。
[0015]优选地，体系温度为5
‑
10℃条件下进行所述中和。
[0016]与现有技术相比，本申请的有益效果包括：本申请提供的卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法，使用手性胺与消旋的原料3
‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的羧基成盐，手性胺盐经过碱解得到D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸钠，再经酸化得到D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸。手性胺的化学结构是确定的，比生物酶更容易控制品质，更方便大规模生产。
[0017]该方法可控性好，绿色经济，适合大规模生产。
附图说明
[0018]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
[0019]图1为实施例所得D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的H谱图。
具体实施方式
[0020]如本文所用之术语：“由
……
制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
[0021]连接词“由
……
组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由
……
组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
[0022]当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
[0023]在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
[0024]“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法，其特征在于，包括：手性胺与消旋的3
‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸反应得到手性胺盐，所述手性胺盐进行碱解得到D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸钠，然后酸化得到D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸；所述手性胺包括R(+)
‑
alpha
‑
甲基苄胺、(R)
‑
(+)
‑1‑
苯丙胺、R(+)
‑
alpha
‑
叔丁基苄胺中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为甲醇。3.根据权利要求2所述的卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法，其特征在于，所述手性胺在30
‑
35℃条件下加入所述消旋的3
‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸和所述甲醇的混合体系中。4.根据权利要求1所述的卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2‑
甲基丙酸的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2
‑
4h。5.根据权利要求1所述的卡托普利中间体D
‑3‑
乙酰巯基
‑2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，郝振，宋康，杨杰，李怀德，
申请(专利权)人：阜阳欣奕华制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：