细胞内ATP增强剂制造技术

本发明专利技术提供一种含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的细胞内ATP增强用医药组合物。(式中，R1表示无取代或被取代的苯基，R2表示氰基或硝基，R3表示氢原子或羟基，X表示氧原子或－S(O)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞内ATP增强剂


[0001]本专利技术涉及一种细胞内ATP增强用医药组合物。
[0002]本申请基于2020年12月8日在日本申请的日本特愿2020－203725号要求优先权，并将其内容引用于此。

技术介绍

[0003]已知ATP(也称为三磷酸腺苷)是在生物体内参与能量的储存和供给的重要物质，在正常的个体中，由于高度的恒定性而保持其产生与消耗的平衡，使细胞内的浓度保持在一定范围内。
[0004]然而，已知在某些疾病、病变或综合征中，细胞内的ATP浓度与正常时相比降低，期待通过增加上述细胞内的ATP量而有效地治疗或预防上述疾病、病变或综合征。
[0005]然而，已知在生物体内ATP依次转化为ADP(也称为二磷酸腺苷)、AMP(也称为一磷酸腺苷)、IMP(一磷酸肌苷)、肌苷、次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸的代谢途径。已知存在上述代谢途径中如果次黄嘌呤量增加时，由次黄嘌呤产生IMP进而产生AMP、ADP和ATP的途径(有时称为细胞内嘌呤补救合成途径)。
[0006]已知对痛风的治疗有效的黄嘌呤氧化还原酶(以下，有时简写为XOR)抑制剂在上述代谢途径中抑制作用于由次黄嘌呤到黄嘌呤的转化反应和由黄嘌呤到尿酸的转化反应的XOR而减少尿酸的生成量。而且，期望通过利用XOR抑制剂抑制由次黄嘌呤向黄嘌呤、进而向尿酸的转化反应而使细胞内的次黄嘌呤蓄积，通过使上述细胞内嘌呤补救合成途径(purine salvage pathway)发挥功能来增加细胞内ATP量。
[0007]现在，作为用于治疗高尿酸血症的XOR抑制剂，例如可举出别嘌醇、非布司他等。
[0008]专利文献1～5中记载了别嘌醇、非布司他等XOR抑制剂对例如溶血性贫血、镰刀型红细胞病、丙酮酸激酶缺乏症、球形红细胞增多症、椭圆形红细胞增多症、口形红细胞增多症、地中海贫血、缺血性心脏病、心力衰竭、心血管疾病、高血压、心动过速、心律失常、慢性进行性眼外肌麻痹综合征、破碎红纤维、肌阵挛性癫痫综合征、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒、中风样综合征、Leigh脑病、线粒体心肌病、Leber病、线粒体糖尿病、Pearson病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、多发性硬化症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、阿尔茨海默病、路易体痴呆、或额颞叶痴呆等有效。然而，公开了别嘌醇或非布司他单独使用时的细胞内ATP增强作用并不充分，需要与肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤或它们的盐并用。
[0009]现有技术文献
[0010]专利文献
[0011]专利文献1：日本专利第6153281号公报
[0012]专利文献2：日本特开2018－80135号公报
[0013]专利文献3：国际公开第2018/092911号
[0014]专利文献4：日本特开2018－118914号公报
[0015]专利文献5：日本特开2018－135278号公报

技术实现思路

[0016]本专利技术人等对增强细胞内ATP的医药品进行了研究，结果发现由具有XOR抑制活性的医药品所带来的细胞内ATP的增强仍存在改善的余地。
[0017]本专利技术的目的在于提供一种比以往已知的医药品更有效的增强细胞内ATP的医药品。另外，本专利技术的目的在于提供一种具有XOR抑制活性且在不并用肌苷、肌苷酸、次黄嘌呤或它们的盐的情况下增强细胞内ATP的医药品。
[0018]本专利技术人等对具有XOR抑制活性的医药品进行了各种研究，结果发现：含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物作为增强细胞内ATP的医药品是有效的，从而完成了本专利技术。
[0019]即，本专利技术如下：
[0020][1]一种细胞内ATP增强用医药组合物，含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0021][0022](式中，R1表示无取代的苯基、或者被取代基取代的苯基，上述取代基表示选自碳原子数1～8的烷基、被卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烷氧羰基、甲酰基、羧基、卤素原子、苯基和苯氧基中的至少1个基团，R2表示氰基或硝基，R3表示氢原子或羟基，X表示氧原子或－S(O)
n
－，n表示0～2的整数，Y表示氧原子或硫原子)；
[0023][2]根据[1]所述的医药组合物，其特征在于，上述细胞内ATP增强作用通过细胞内嘌呤补救合成途径进行；
[0024][3]根据[1]或[2]所述的医药组合物，其特征在于，上述细胞内ATP增强作用即便在解偶联剂的存在下也能够持续；
[0025][4]根据[1]～[3]中任一项所述的医药组合物，其特征在于，上述细胞内ATP增强作用改善ATP产生与消耗的平衡向消耗侧倾斜的状态；
[0026][5]根据[1]～[4]中任一项所述的医药组合物，其特征在于，上述细胞内ATP增强作用在低氧状态下实现；
[0027][6]根据[1]～[5]中任一项所述的医药组合物，其特征在于，上述细胞内ATP增强作用在ATP的绝对或相对不足状态下进行；
[0028][7]根据[6]所述的医药组合物，其中，上述ATP的绝对或相对不足状态为循环衰竭、异常蛋白蓄积或组织损伤(組織障害)；
[0029][8]根据[1]～[7]中任一项所述的医药组合物，其中，上述细胞内ATP增强用医药组合物为ATP相关眼病的治疗用或预防用；
[0030][9]根据[8]所述的医药组合物，其中，上述ATP相关眼病为导致视网膜或视神经损伤的疾病；
[0031][10]根据[1]～[7]中任一项所述的医药组合物，其中，上述ATP相关眼病为视网膜色素变性、视锥视杆细胞营养不良、小口病、白点状眼底、色素性静脉旁视网膜脉络膜萎缩、Leber先天性黑矇、视锥细胞营养不良、Stargardt病、Best病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、Wagner综合征、Stickler综合征、中心性晕轮状脉络膜营养不良、无脉络膜症、回旋状脉络膜营养不良、葡萄膜炎引发的视网膜变性、包括药物性(包括氯喹)视网膜损伤的视网膜变性疾病、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、肾性视网膜病变、老年性黄斑变性、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜白点综合征、视网膜血管样条纹、累及黄斑的孔源性视网膜脱离、黄斑裂孔、视网膜劈裂症、渗出性视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、高度近视导致的视网膜脱落、Usher(乌舍尔)综合征、Bardet
‑
Biedl综合征、Kearns
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Sayre综合征、Refsum综合征、青光眼、视神经炎、缺血性视神经病变、压迫性视神经病变、鼻源性视神经病变、脱髓鞘性视神经病变(包括多发性硬化症)、或者中毒性视神经病变(包含乙胺丁醇、甲醇、稀释剂)；
[0032][11]根据[1]～[10]中任一项所述的医药组合物，其中，将通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐以对需要增强细胞内ATP的患者每1天口服给药10～320mg、并根据需要将上述口服本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种细胞内ATP增强用医药组合物，含有通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R1表示无取代的苯基、或者被取代基取代的苯基，所述取代基表示选自碳原子数1～8的烷基、被卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烷氧羰基、甲酰基、羧基、卤素原子、苯基和苯氧基中的至少1个基团，R2表示氰基或硝基，R3表示氢原子或羟基，X表示氧原子或－S(O)
n
－，n表示0～2的整数，Y表示氧原子或硫原子。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述细胞内ATP增强作用通过细胞内嘌呤补救合成途径进行。3.根据根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，所述细胞内ATP增强作用即便在解偶联剂的存在下也能够持续。4.根据权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述细胞内ATP增强作用改善ATP产生与消耗的平衡向消耗侧倾斜的状态。5.根据权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述细胞内ATP增强作用是在低氧状态下进行的。6.根据权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述细胞内ATP增强作用是在ATP的绝对或相对不足状态下进行的。7.根据权利要求6所述的医药组合物，其中，所述ATP的绝对或相对不足状态为循环衰竭、异常蛋白蓄积或组织损伤。8.根据权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其中，所述细胞内ATP增强用医药组合物用于治疗或预防ATP相关眼病。9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中，所述眼病为伴随着视网膜或视神经损伤的疾病。10.根据权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其中，所述ATP相关眼病为视网膜色素变性、视锥视杆细胞营养不良、小口病、白点状眼底、色素性静脉旁视网膜脉络膜萎缩、Leber先天性黑矇、视锥细胞营养不良、Stargardt病、Best病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、Wagner综合征、Stickler综合征、中心性晕轮状脉络膜营养不良、无脉络膜症、回旋状脉络膜营养不良、葡萄膜炎引发的视网膜变性、包括药物性视网膜损伤的视网膜变性疾病且药物包含氯喹、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、肾性视网膜病变、老年性黄斑变性、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜白点综合征、视网膜血管样条纹、累及黄斑的孔源性视网膜脱离、黄斑裂孔、视网膜劈裂症、渗出性视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、高度近视导致的视网膜脱落、Usher综合征、
Bardet
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Biedl综合征、Kearns
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Sayre综合征、Refsum综合征、青光眼、视神经炎、缺血性视神经病变、压迫性视神经病变、鼻源性视神经病变、包含多发性硬化症在内的脱髓鞘性视神经病变、或者包...

【专利技术属性】
技术研发人员：平冈美纪，冈本研，平野益治，
申请(专利权)人：国立大学法人东京大学日本化学药品株式会社，
类型：发明
国别省市：