一种灯盏花素纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种灯盏花素纳米混悬液及其干燥后的纳米粒粉末，其制法简便高效、无需特殊工艺和设备，成本低廉、易于产业化。本发明专利技术制得的灯盏花素纳米粒，其不仅配方简单、载药量高、稳定性良好，而且其溶解度和溶出度均得到显著改善，有利于进一步制剂成型并提高生物利用度。利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种灯盏花素纳米粒及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种灯盏花素纳米粒，以及所述灯盏花素纳米粒的制备方法。

技术介绍

[0002] 灯盏花素（breviscapine） 是从灯盏花中提取精制而得，主要含有灯盏乙素（野黄芩苷，scutellarin）等黄酮类有效成分。灯盏花素具有降低脑血管阻力、增加脑血流量、扩张心脑血管、改善微循环及抗血小板聚集作用。灯盏花素作为临床治疗心脑血管类疾病的常用药，上市制剂主要有片剂、颗粒剂、分散片、注射剂、注射用无菌粉末等。但灯盏花素水溶性和脂溶性均极差、口服生物利用度低，严重制约了临床疗效的发挥。
[0003]药剂学上通常利用分子包合物、固体分散体、纳米载体（脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物胶束、纳米粒
…
）等新型制剂技术，以改善难溶性药物的溶解度并提高药物的溶出和吸收。这些技术均已被尝试用于灯盏花素的处置，其溶解度和溶出度等特性均得到了不同程度的改善。但上述技术一般均需加入大量载体或辅料方能成型，导致成品载药量受限、临床应用剂量增加；或是涉及较为复杂或特殊的工艺方法、产率较低，不利于实现工业生产并推广应用。
[0004]在众多新型制剂技术中，纳米结晶（Nanocrystals）技术尤其受到广泛关注。该技术是以表面活性剂或聚合物为稳定剂，将药物颗粒分散在水中，通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微胶体分散系，即纳米混悬液（nanosuspension），加入适宜保护剂后经干燥可进一步获得纳米结晶粉末；纳米混悬液或再分散后的纳米粒粒径一般均在10~1000 nm范围内。纳米结晶技术可以改善药物的饱和溶解度、加速溶出并提高生物利用度，同时适用于水难溶性药物以及既难溶于水又难溶于油的药物（如灯盏花素）。此外纳米混悬液及纳米结晶均可作为制剂中间体，进一步制成适合静脉注射、口服、肺部吸入、局部注射、透皮以及眼用等给药途径的多种剂型和制剂产品。其中纳米混悬液在放置过程中可能产生结晶增大、聚集沉降、降解变质等不稳定现象，而干燥粉末状态的纳米结晶则稳定性更优，且更便于贮存、运输和再加工。
[0005]为了获得难溶性药物的纳米混悬液，常采用两种途径：一是自上而下（Top
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down），即采用各种研磨技术将药物颗粒粒径逐步降低至1000nm以内，常配合选用高速剪切、介质研磨、高压均质等工艺，所需设备较昂贵、能耗高、损耗较大。二是自下而上（Bottom
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up），即先将药物分散在适当溶剂（作为良溶剂）中配置成溶液，然后利用反溶剂沉淀或干燥工艺使药物快速沉淀析出、并将粒径控制在1000nm以内，其中反溶剂沉淀工艺常采用含有聚合物、表面活性剂及其混合组分的水性介质作为反溶剂，干燥工艺则采用高压静电或射流喷雾。所得纳米混悬液可以选用喷雾干燥或冷冻干燥进一步制得干燥粉末，但通常需要加入大量的保护剂或稳定剂以避免或降低干燥过程中粒子的聚集增大现象，这就极大地降低了载药量、提高了生产成本。
[0006]现有技术CN201110163297公开了一种高压静电喷雾制备疏水性纳米颗粒药物固
体分散体的方法，CN201310739437公开了一种灯盏花素组合物纳米颗粒及其制备方法，CN01100676公开了一种纳米灯盏花素制剂药物及其制备方法，并具体给出了灯盏花素纳米颗粒的技术方案。但是，上述现有技术均需利用静电喷雾、超音速瞬时射流喷雾干燥等特殊装置，无法借助常规设备实现。
[0007]现有技术CN201810068860公开了一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法，CN201810068841公开了一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法，并具体给出了灯盏花素纳米颗粒的技术方案。但是，上述现有技术均需利用超临界二氧化碳流体以及相应的特殊装置，无法借助常规溶剂和常规设备实现。
[0008] 现有技术CN201610319820公开了一种灯盏花素与三七总皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法，以三七总皂苷作为稳定剂，依次经高速剪切和高压均质制备纳米混悬液，进一步加入保护剂经喷雾干燥或冷冻干燥得到结晶粉末；CN201810069497公开了一种灯盏花素纳米颗粒及其制备方法，以吐温80或十二烷基硫酸钠作为稳定剂，利用介质研磨工艺制备纳米混悬液，进一步加入保护剂经冷冻干燥得到结晶粉末；CN202011128043公开了一种小粒径多羟基中药活性成分纳米粒的制备方法及其应用，以聚维酮作为稳定剂，利用高压均质或介质研磨工艺制备纳米混悬液，或进一步加入保护剂经喷雾干燥或冷冻干燥得到结晶粉末，并具体给出了灯盏花素纳米颗粒的技术方案。现有技术“Nose
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to
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Brain Delivery by Nanosuspensions Based in situ Gel for Breviscapine”（Yingchong Chen等，International Journal of Nanomedicine，15：10435
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10451，2020年）公开了一种载灯盏花素纳米混悬液的鼻用原位凝胶制剂及其制备方法与应用；其首先利用吐温80为稳定剂，依次经高速剪切（22000rpm 3分钟）、高压均质（压力200~1000bar，总循环次数100）制得纳米混悬液，透射电镜下粒子呈不规则短棒状、长度约500nm；然后加入甘露醇作为保护剂，经喷雾干燥制得结晶粉末，扫描电镜下粒子呈直径1~5μm、表面粗糙的球形。但是，上述现有技术均属于自上而下（Top
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down）策略，必须借助高压均质机、球磨机等高耗能装备，且所得纳米混悬液需要加入大量保护剂以确保在后继干燥工艺之后的再分散性。
[0009]现有技术“灯盏花素纳米混悬剂的制备及其大鼠体内药动学研究”（佘佐彦等，中国天然药物，5（1），2007年1月）公开了一种制备灯盏花素纳米混悬液的“乳化
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扩散法”；具体是将灯盏花素的乙酸乙酯
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丙酮（8:2）溶液在磁力搅拌条件下加入水性介质（含吐温80和波洛沙姆188为稳定剂）中，持续搅拌8h挥去有机溶剂即可制得灯盏花素纳米混悬液，粒子平均粒径约为300nm。上述现有技术属于自下而上（Bottom
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up）途径，必须借助乳滴成型和固化过程方能最终形成粒子，为了确保获得纳米级颗粒，其乳滴必须分散度足够大，且常规分散方法难以保证乳滴的均匀性；同时该技术要求灯盏花素必须在乳滴中呈溶解状态，不仅限制了可选乳滴溶剂种类和药物浓度范围，也要求使用更大量的有机溶剂，且难以回收利用有机溶剂。
[0010] 现有技术CN201610038534公开了一种载灯盏花素纳米结晶的长效缓释微粒及其制备方法，并具体给出了灯盏花素纳米结晶的技术方案；其在超声或高速剪切条件下将灯盏花素的二甲基亚砜溶液注入水中制得纳米混悬液。现有技术“Preparation, Characterization, and Evaluation of Brevisca本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种灯盏花素纳米粒粉末，其特征在于：由灯盏花素和分散剂组成，灯盏花素与分散剂的重量比范围为1:0.5~1:5，所述分散剂为聚维酮、波洛沙姆或其混合物。2.根据权利要求1所述的灯盏花素纳米粒粉末，其特征在于：所述灯盏花素和分散剂的重量比为1:1，所述分散剂为聚维酮。3.根据权利要求1所述的灯盏花素纳米粒粉末，其特征在于：所述灯盏花素纳米粉末呈无定型态，在粉末X射线衍射仪检测下无明显的特征衍射峰。4.根据权利要求1所述的灯盏花素纳米混悬液及其结晶粉末，其特征在于：所述灯盏花素纳米混悬液的平均粒径小于800nm且粒径均匀，干燥后所得纳米粒粉末加水再分散后平均粒径小于1000nm。5.一种权利要求1所述的灯盏花素纳米混悬液的制备方法，其特征在于：所述制备方法为反溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文苹，金桂艳，金文彬，王皎，彭苑哲，邹自彬，吕沁，程欣，柯瑾，
申请(专利权)人：云南中医药大学，
类型：发明
国别省市：