一种细菌纳米纤维素/高分子化合物复合管及其制备和生物医学应用制造技术

本发明专利技术涉及一种细菌纳米纤维素/高分子化合物复合管及其制备和生物医学应用，具体为高分子化合物涂覆和/或填充细菌纳米纤维素网络结构复合管，或者高分子化合物纤维包覆细菌纳米纤维素网络结构复合管，或高分子化合物管为基底材料负载细菌纳米纤维素的复合管。本发明专利技术机械力学性能可控，复合管的缝合强度和弹性等可以满足多种组织修复支架和导管的需求，三维网络结构有利于细胞的黏附与增殖，其多孔结构有利于营养物质和氧气的传输。且上述复合管的制备工艺简单，在人工血管、人工神经导管、人工食道、人工气管、人工输尿管、胆管等管状人工器官以及血透用导管、导尿管等介入导管的生物医学应用中具有良好应用前景。学应用中具有良好应用前景。学应用中具有良好应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种细菌纳米纤维素/高分子化合物复合管及其制备和生物医学应用


[0001]本专利技术属于医用材料领域，特别涉及一种细菌纳米纤维素/高分子化合物复合管及其制备和生物医学应用。

技术介绍

[0002]随着血管疾病患病人数的逐年增加，人工血管的需求量也急剧增加。目前膨体聚四氟乙烯(ePTFE)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)是临床使用最广泛的人工血管材料。但由于小血管的血液流速较慢，这两种材料制备的小口径血管容易形成血管堵塞和内膜增生。由于小口径人工血管需要更优的顺应性，与天然血管匹配度较高，目前尚未有临床使用的小口径人工血管。人工血管应具有与天然血管相似的结构，一定的机械性能和相应的生物活性，因此选择合适的小口径血管材料和制备方法是现在研究小口径血管的关键。
[0003]细菌纳米纤维素(Bacterialnano
‑
cellulose,BNC)是一种由细菌产生并分泌到细胞外的天然高分子化合物，由吡喃型葡萄糖单体(β
‑
D
‑
葡萄糖)通过β
‑
1，4
‑
糖苷键连接形成，直链间彼此平行不呈螺旋构象。因其具有高化学纯度、高结晶度、高亲水性、高杨氏模量，良好的细胞相容性和血液相容性等特性，近年来细菌纳米纤维素被广泛地应用于造纸，食品和生物医学领域中。细菌纳米纤维素管的宏观管状形貌和微观三维网络结构为其作为人工血管材料奠定了基础，可通过改变装置和优化培养条件制备得到不同类型的细菌纳米纤维素水凝胶管。目前已有多篇研究报道细菌纳米纤维素管具有良好的生物相容性，在小口径人工血管移植物中具有良好的应用前景。但细菌纳米纤维素较柔软，缝合难度大，这导致手术过程中耗费大量的时间，增加了感染风险和死亡概率。而其无弹性、顺应性差的缺陷则会导致其与受体自体血管的血液流速不匹配，血液易在缝合口处形成湍流形成血栓，进而降低手术的成功率，这限制了细菌纳米纤维素作为人工血管等医疗器械中的应用。
[0004]医用聚氨酯(PU)大多是由脂肪族或芳香族二异氰酸酯，低聚物多元醇和小分子扩链剂聚合而成的高分子聚合材料，其中异氰酸酯为硬段，多元醇为软段，通过改变硬段和软段的分子量、比例、连接方式和种类等可改变聚合物的结构和性质。聚醚型和聚酯型聚氨酯具有降解性，可作为组织血管支架，但其降解产物有一定毒性，因此可降解聚氨酯的生物安全性还有待研究。聚氨酯具有良好的机械性能、耐磨性、顺应性和良好的生物相容性，可被应用于人工血管、人造器官等生物材料领域中。但聚氨酯管杨氏模量低、易撕裂、径向强度差，且静电纺丝法制备的聚氨酯管往往孔径较大、易渗血，作为人工血管植入体内后会引起机体的炎症反应、凝血和内膜增生等问题，这限制了聚氨酯在人工血管中的应用。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种细菌纳米纤维素/高分子化合物复合管及其制备和在血管等医疗器械及介入导管中的应用。
[0006]本专利技术提供一种细菌纳米纤维素/高分子化合物复合管，复合管为高分子化合物
与纳米纤维素复合管，其中具体为高分子化合物涂覆和/或填充纳米纤维素网络结构复合管，或者高分子化合物纤维包覆纳米纤维素网络结构复合管，或高分子化合物管为基底材料负载细菌纳米纤维素的复合管；其中纳米纤维素为细菌纳米纤维素或二醛氧化细菌纳米纤维素。
[0007]进一步地，所述细菌纳米纤维素(二醛氧化细菌纳米纤维素)/高分子化合物复合管，其微观形貌为聚氨酯等高分子化合物涂覆的纤维网络结构、高分子化合物包覆的纳米纤维网络结构或紧密相连的双层结构或三层结构。
[0008]第一种：所述高分子化合物涂覆和/或填充纳米纤维素网络结构复合管由下列方法制备：
[0009]将纯化后的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管固定在棒状材料上，利用有机溶剂置换出细菌纳米纤维素管中的水分，倒出有机溶剂，或将纯化后的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管固定在棒状材料上后进行干燥处理，然后再加入高分子化合物溶液或高分子与药物的混合液进行复合，沉积，取出后除去残余溶剂，即得。
[0010]所述细菌纳米纤维素管的类型为：D
‑
BNC管(双硅胶管反应器制备，其模具内、外层均为透氧硅胶管)，G
‑
BNC管(外硅胶管反应器制备，其模具内层为玻璃棒或玻璃管等不透氧模具，外层为透氧硅胶管)，S
‑
BNC管(内硅胶管反应器制备，其模具内层为透氧硅胶管，外层为玻璃管等不透氧模具)中的一种。将玻璃棒或硅胶管通过圆柱形中空硅胶塞固定在透氧硅胶管或玻璃管正中间，即可得到细菌纳米纤维素管生物反应器。
[0011]所述制备细菌纳米纤维素管的流程为将含有菌种密度为105‑
107个/mL的发酵培养基注入生物反应器中，然后置于25
‑
35℃培养箱中发酵7
‑
14d，取出纯化即可；其中菌种类型为葡糖酸醋杆菌属、土壤杆菌属、无色杆菌属、肠杆菌属、八叠球菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、产碱杆菌属及沙门氏菌属中的至少一种。
[0012]所述细菌纳米纤维素管的内径为2
‑
6mm，外径为3
‑
9mm，壁厚为0.5
‑
2.5mm；所述棒状材料或滚筒的直径为2
‑
6mm。
[0013]所述棒状材料为玻璃、不锈钢、塑料等中的一种或几种。
[0014]所述纯化后的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管，其中纯化处理具体为：浸泡在浓度为0.5％
‑
1％(m/v)NaOH溶液中，80
‑
100℃加热处理4
‑
6h，加入0.5％
‑
1.5％(v/v)醋酸溶液室温中和，然后用超纯水反复冲洗至pH呈中性，将充分洗涤的细菌纳米纤维素管置于超纯水中，高温高压灭菌8
‑
10次，至内毒素含量在0.25EU/g以下，其中高温高压灭菌的温度为110
‑
121℃，时间为20
‑
30min。
[0015]对细菌纳米纤维素管进行纯化处理，其目的是去除细菌的细胞壁、细胞质、蛋白质、培养基及内毒素等杂质。
[0016]所述二醛氧化细菌纳米纤维素管是将细菌纳米纤维素管置于高碘酸钠水溶液(浓度为0.05
‑
0.2M)中反应0.5
‑
6h，然后浸渍在1％(v/v)乙二醇溶液中静置5
‑
60min，经过去离子水清洗，即得。
[0017]所述细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管的状态为水凝胶状或气凝胶状。
[0018]所述形成气凝胶状的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管的方法为冷冻干燥，室温风干，真空干燥或高温干燥中的至少一种。
[0019]所述利用有机溶剂置换出细菌纳米纤维素管中的水分具体为：室温震荡时间为1
‑
24h或超声处理20...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种细菌纳米纤维素/高分子化合物复合管，其特征在于，复合管为高分子化合物与纳米纤维素复合管，其中具体为高分子化合物涂覆和/或填充纳米纤维素网络结构复合管，或者高分子化合物纤维包覆纳米纤维素网络结构复合管，或高分子化合物管为基底材料负载细菌纳米纤维素的复合管；其中纳米纤维素为细菌纳米纤维素或二醛氧化细菌纳米纤维素。2.根据权利要求1所述复合管，其特征在于，所述高分子化合物涂覆和/或填充纳米纤维素网络结构复合管由下列方法制备：将纯化后的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管固定在棒状材料上，利用有机溶剂置换出纳米纤维素管中的水分，倒出有机溶剂，或将纯化后的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管固定在棒状材料上后经过干燥处理，然后加入高分子化合物溶液或高分子化合物与药物的混合液进行复合、沉积，取出后除去残余溶剂即得。3.根据权利要求1所述复合管，其特征在于，所述高分子化合物纤维包覆纳米纤维素网络结构复合管由下列方法制备：将纯化后的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管套在滚筒上，利用有机溶剂置换出纳米纤维素管中的水分，或将纯化后的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管套在滚筒上，经过干燥处理，得到包裹细菌纳米纤维素管的滚筒，将其浸入高分子化合物溶液或高分子化合物与药物的混合液中复合，然后以包裹高分子/细菌纳米纤维素管的滚筒作为接收装置，高分子化合物溶液为静电纺丝液，静电纺丝后，去除溶剂即得，或利用3D打印技术替换静电纺技术，将高分子溶液打在细菌纳米纤维素管的表面。4.根据权利要求1所述复合管，其特征在于，所述高分子化合物管为基底材料负载细菌纳米纤维素的复合管是由静态发酵或动态发酵所得，其中所述静态发酵得到的复合管内层为细菌纳米纤维素，外层为高分子/细菌纳米纤维素复合层，高分子作为复合管外层的主体部分，或内层和外层均为细菌纳米纤维素，中间层为高分子和细菌纳米纤维素双互穿网络，或内层为高分子/细菌纳米纤维素双互穿网络，外层为细菌纳米纤维素；所述动态发酵得到的复合管内层为高分子和细菌纳米纤维素双互穿网络，外层为细菌纳米纤维素。5.根据权利要求2或3所述复合管，其特征在于，所述细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管的内径为2
‑
6mm，外径为3
‑
9mm，壁厚为0.5
‑
2.5mm；所述棒状材料或滚筒的直径为2
‑
6mm，所述棒状材料和滚筒的材质为玻璃、不锈钢、塑料等中的一种或几种；所述细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管的状态为水凝胶状或气凝胶状；所述形成气凝胶状的细菌纳米纤维素管或二醛氧化细菌纳米纤维素管的方法为冷冻干燥，室温风干，真空干燥或高温干燥中的至少一种。6.根据权利要求2或3所述复合管，其特征在于，所述二醛氧化细菌纳米纤维素管：将细菌纳米纤维素管置于高碘酸钠水溶液，浓度为0.05
‑
0.2M中反应0.5
‑
6h，然后浸渍在1％(v/v)乙二醇溶液中静置5
‑
60min，经过去离子水清洗，即得。7.根据权利要求2或3所述复合管，其特征在于，所述利用有机溶剂置换出纳米纤维素管中的水分具体为：室温震荡时间为1
‑
12h或超声处理20
‑
60min，期间共置换2
‑
3次溶剂。8.根据权利要求2所述复合管，其特征在于，所述高分子化合物为聚碳酸酯型聚氨酯、聚醚型聚氨酯、聚酯型聚氨酯、涤纶、硅胶、聚乙烯醇中的一种或几种；所述聚氨酯类型有可降解型和不可降解型，其中不可降解型的聚碳酸酯基聚氨酯为Carbothane
TM
、
中的至少一种；可降解型的聚醚基或聚酯基热塑性聚氨酯为Tecothane
TM
、Tecoflex
TM
中的至少一种；所述高分子化合物溶液的浓度为5
‑
40％(w/v)，溶液的溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯、六氟异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醇、水中的一种或几种；所述高分子与药物的混合溶液，药物种类为姜黄素、小檗碱、肝素中的一种或几种。9.根据权利要求2所述复合管，其特征在于，所述复合为震荡时间0.5
‑
24h；所述沉积的方法有非溶剂相分离，高温干燥，真空干燥，室温风干固化或冷冻相分离；所述除去残余溶剂为浸泡清洗或干燥处理，其中浸泡清洗时间1
‑
7d，每0.5
‑
12h换一次超纯水，干燥处理的方法为高温干燥，真空干燥或室...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪枫，李格丽，胡高铨，杜晨瑜，陈琳，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：