一种4,6-二氯-5-氮杂吲哚中间体的制备方法技术

本发明专利技术属药物化学合成技术领域，具体4.6

【技术实现步骤摘要】
一种4,6
‑
二氯
‑5‑
氮杂吲哚中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成领域，涉及4,6
‑
二氯
‑5‑
氮杂吲哚类化合物的制备方法。
技术背景
[0002]免疫细胞通常可以分为T细胞和B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体低于各种外地的侵入，Bruton's酪氨酸激酶主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，Bruton's酪氨酸激酶往往会出现异常表达。Bruton's酪氨酸激酶是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。
[0003]Bruton's酪氨酸激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括Bruton's酪氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(PLK)。Bruton's酪氨酸激酶在1993年被确定为人X
‑
连锁无丙种球蛋白血症(X
‑
linked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Bruton's酪氨酸激酶为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。此外，在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。
[0004]目前，依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)和泽布替尼(Zanubrutinib)等Bruton's酪氨酸激酶小分子抑制剂被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。虽然依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼治疗效果显著，但是临床上的B细胞淋巴瘤患者除了一部分患者在后期产生抗药耐受外，还有相当一部分患者对其治疗不敏感，比如在MCL中约有1/3患者对其治疗无应答，DLBCL中的应答率也不高。

技术实现思路

[0005]鉴于以上问题，本领域仍然需要开发活性高、特异性强的Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。专利WO2022166468A1公开了对于通过抑制BTK可治疗的疾病的治疗有用的作为BTK抑制剂的化合物。4,6
‑
二氯
‑5‑
氮杂吲哚中间体是该专利中的化合物合成中的重要中间体，本专利技术人通过实验研究解决了制备该化合物的技术问题，其反应路线如下：
[0006][0007]具体实验方式下面通过实施例对本专利技术作进一步描述说明，但并不因此而限制本专利技术的内容。
[0008]实例1:
[0009][0010]步骤A
[0011]在0℃下N2保护下，向4
‑
胺基
‑
2,6
‑
二氯吡啶(22g，135mmol)的无水四氢呋喃(240mL)溶液中滴加NaHMDS(1.0M in THF，311mL).滴加完毕，搅拌30min，再向反应液中加入Boc2O(68.2g，155mL)的四氢呋喃(340mL)溶液。然后室温搅拌过夜。用25％的NH4Cl溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯，分液。水层用乙酸乙酯萃取2次，所得到的有机层依次用碳酸钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。将浓缩物过柱得到化合物4
‑
叔丁氧酰基胺基
‑
2,6
‑
二氯吡啶(46.1g，94％)。LC
‑
MS(ESI)：m/z＝161.9[M+H]+
。
[0012]步骤B
[0013]在
‑
78℃氮气保护下，向步骤1所得到的4
‑
叔丁氧酰基胺基
‑
2,6
‑
二氯吡啶(30g，114mmol)的THF(300mL)溶液中加入LDA(2.0M in THF/Hexane,200mL).反应液在2h内回到室温并在室温下搅拌1h。将反应液倒入25％的NH4Cl溶液中淬灭反应。加入乙酸乙酯，分液。水层用乙酸乙酯萃取2次，所得到的有机层依次用碳酸钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。将浓缩物过柱得到化合物二(4
‑
叔丁氧基)胺基
‑
2,6
‑
二氯吡啶(39.3g，95％)。LC
‑
MS(ESI)：m/z＝262.0[M+H]+
。
[0014]步骤C
[0015]向反应瓶中加入(4
‑
叔丁氧酰基)胺基
‑
2,6
‑
二氯吡啶(28g,77.1mmol),THF(300mL)，TMEDA(19.7g，169.6mmol)，将反应体系用氮气置换3次，冷却到
‑
78℃，加入正丁基锂(2.5M in THF，68mL)，缓慢升温到
‑
10℃，搅拌2h后再冷却到
‑
78℃，向反应体系中加入碘(23.5g，92.5mmol)的THF溶液(100mL)，并在
‑
78℃下搅拌2h。升温到0℃，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得到粗品4
‑
胺基
‑
2,6
‑
二氯
‑5‑
碘
‑
吡啶
‑3‑
羧酸(14.4g)。该粗品不再纯化直接用于下一步。LC
‑
MS(ESI)：m/z＝331.8[M+H]+
。
[0016]步骤D
[0017]将三异丙基硅烷基乙炔(5.47g，30mmol)和三乙胺(14.4ml)加入反应瓶中，然后将碘化铜(0.6g，3mmol)和双
‑
(三苯基膦)
‑
二氯化钯(1.05g，1.5mmol)加入到4
‑
胺基
‑
2,6
‑
二氯
‑5‑
碘
‑
吡啶
‑3‑
羧酸(10.0g，30mmol)在150ml无水THF中的溶液中。抽换N2三次。将溶液在100℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤并减压旋蒸。残余物用乙酸乙酯溶解，并水洗2次，分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。残余物在10％的硫酸中回流15h，将反应液将至室温，用50％氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物过柱纯化得到4
‑
胺基
‑
2,6
‑
二氯
‑5‑
(三异丙基甲硅基)乙炔基吡啶
‑
3羧
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4.6
‑
二氯
‑5‑
氮杂吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：(1)以2,6
‑
二氯
‑4‑
氨基吡啶
‑3‑
甲酸(脂或者甲腈)为原料，经卤代制得2,6
‑
二氯
‑4‑
氨基
‑5‑
卤代吡啶
‑3‑
甲酸(脂或者甲腈)；(2)经Sonogashira偶联制得5
‑
乙炔中间体，.(3)关环制备得到4，6
‑
二氯
‑5‑
氮杂吲哚
‑7‑
甲酸(脂或者甲腈)。2.如权利要求1所述的4.6
‑
二氯
‑5‑
氮杂吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所用原料结构式中R1为羧基、氰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁氧基酰基等酯基。X为Br、I、OTs基团。反应中的卤代试剂选自NBS、Br2、PBr3、POBr3、CuBr、TBAB、二溴海因、NIS、I2、ICl中的一种或几种。反应温度为
‑
50
‑
30℃，反应时间为0min
‑
5h小时，反应溶剂选自THF、DME、MTBE、乙醚、丁醚等醚类溶剂和正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯等烃类溶剂中的一种或几种。所用的有机锂试剂选自为正丁基锂(加或不加TMEDA)、甲基锂、乙基锂、戊基锂、叔丁基锂、苯基锂等烷基锂中的一种或几种。3.如权利要求1所述的4.6
‑
二氯
‑5‑
氮杂吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为
‑
50
‑
30℃，反应时间为0min
‑
5h小时，反应溶剂选自THF、DME、MTBE、乙醚、丁醚等醚类溶剂和正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯等烃类溶剂中的一种或几种。所用的有机锂试剂选自为正丁基锂(加或不加TMEDA)、甲基锂、乙基锂、戊基锂、叔丁基锂、苯基锂等烷基锂中的一种或几种。...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，宋绍迪，
申请(专利权)人：上海相辉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：