多特异性免疫靶向分子及其用途制造技术

本文提供了结合Vβ17、CD28和另一种靶标(例如，癌抗原，诸如BCMA或PSMA)的三特异性抗体或其抗原结合片段。本发明专利技术还描述了编码抗体的核酸、包含抗体的组合物、产生抗体的方法以及使用抗体治疗或预防疾病的方法。及使用抗体治疗或预防疾病的方法。及使用抗体治疗或预防疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多特异性免疫靶向分子及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月11日提交的美国序列号63/077,458、2020年9月11日提交的美国序列号63/077,415、2020年9月11日提交的美国序列号63/077,407和2021年3月23日提交的美国序列号63/165,050的权益，这些专利中的每一者的公开内容以引用的方式全文并入本文。


[0003]本文尤其提供了结合Vβ17、CD28和癌抗原(例如，肿瘤相关抗原(TAA))的分子，包括结合Vβ17、CD28和癌抗原的三特异性抗体及其抗原结合片段。本文尤其提供了结合Vβ17、CD28和BCMA的分子，包括结合Vβ17、CD28和BCMA的三特异性抗体及其抗原结合片段。本文尤其提供了结合Vβ17、CD28和PSMA的分子，包括结合Vβ17、CD28和PSMA的三特异性抗体及其抗原结合片段。还提供了编码这些抗体的核酸和表达载体、含有载体的重组细胞、以及包含这些抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些抗体调节免疫应答的方法。
[0004]以电子方式提交的参考序列表
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275
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技术实现思路

[0006]在一个方面，本文提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：结合Vβ17的第一结合结构域，结合第二靶标的第二结合结构域，和结合CD28的第三结合结构域。在一些实施方案中，第二靶标是癌抗原。在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤特异性抗原。在一些实施方案中，第二靶标是肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，第二靶标是新抗原。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。
[0007]在另一个方面，提供了一种三特异性抗体，该三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，以及(c)结合CD28的第三结合结构域。在一个实施方案中，癌抗原是BCMA。在一个实施方案中，癌抗原是PSMA。
[0008]在该三特异性抗体的一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:9的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:10的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有
SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合Vβ17的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种三特异性抗体，所述三特异性抗体包含：(a)结合Vβ17的第一结合结构域，(b)结合癌抗原的第二结合结构域，以及(c)结合CD28的第三结合结构域；其中任选地，所述癌抗原是BCMA，或其中任选地，所述癌抗原是PSMA。2.根据权利要求1所述的三特异性抗体，其中结合Vβ17的所述第一结合结构域包含：(1)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:9的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:10的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(2)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(3)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(4)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:19的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(5)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(6)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(7)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:20的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(8)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:22的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(9)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:23的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(10)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:24的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(11)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:46的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:49的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(12)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:77的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基
酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:78的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(13)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:79的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:80的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(14)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:81的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:82的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(15)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:83的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:84的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(16)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:85的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:86的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(17)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:87的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:88的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(18)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:21的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:665的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或(19)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:1084的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:1085的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。3.根据权利要求2所述的三特异性抗体，其中i.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；ii.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；iii.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；iv.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；v.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者vi.所述第一结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。4.根据权利要求1至3中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域结合存在于T细胞的表面上的Vβ17。5.根据权利要求1至4中任一项所述的三特异性抗体，其中所述癌抗原存在于细胞的表
CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；v.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者vi.所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。14.根据权利要求1至13中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第三结合结构域结合存在于T细胞的表面上的CD28。15.根据权利要求1至14中任一项所述的三特异性抗体，其中结合CD28的所述第三结合结构域包含：(1)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:690的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:696的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(2)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:691的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:697的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(3)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:692的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:698的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或(4)(i)VH，所述VH包含分别具有SEQ ID NO:693的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，所述VL包含分别具有SEQ ID NO:699的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。16.根据权利要求15所述的三特异性抗体，其中i.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统；ii.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统；iii.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统；iv.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统；v.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统；或者vi.所述第三结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。17.根据权利要求1至16中任一项所述的三特异性抗体，其中i.所述第一结合结构域是人源化的，ii.所述第二结合结构域是人源化的，iii.所述第三结合结构域是人源化的，iv.所述第一结合结构域和第二结合结构域是人源化的，
v.所述第一结合结构域和第三结合结构域是人源化的，vi.所述第二结合结构域和第三结合结构域是人源化的，或者vii.所述第一结合结构域、所述第二结合结构域和所述第三结合结构域是人源化的。18.根据权利要求1至17中任一项所述的三特异性抗体，其中所述三特异性抗体是IgG抗体。19.根据权利要求18所述的三特异性抗体，其中所述IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。20.根据权利要求18或19所述的三特异性抗体，其中所述抗体包含κ轻链。21.根据权利要求18或19所述的三特异性抗体，其中所述抗体包含λ轻链。22.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域结合Vβ17抗原。23.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域结合Vβ17表位。24.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成所述Vβ17的抗原的结合位点。25.根据权利要求1至21中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成所述Vβ17的表位的结合位点。26.根据权利要求1至25中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第一结合结构域特异性结合Vβ17。27.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合BCMA的抗原。28.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合BCMA的表位。29.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的抗原的结合位点。30.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成BCMA的表位的结合位点。31.根据权利要求27至30中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域特异性结合BCMA。32.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合PSMA的抗原。33.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述第二结合结构域结合PSMA的表位。34.根据权利要求1至26中任一项所述的三特异性抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成PSMA的抗原的结...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：