一种高纯度拉呋替丁的制备方法技术

本发明专利技术涉及高纯度拉呋替丁的制备。以顺丁烯

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度拉呋替丁的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及拉呋替丁。拉呋替丁结构如下：
[0002]
技术介绍

[0003]拉呋替丁(Lafutidine)是一种高效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂。是由日本富士和大鹏制药公司共同开发，2000年4月19日经日本厚生省批准后在日本上市。目前，国内已有超过十家药企获得原料药或制剂的生产批件。
[0004]拉呋替丁对组胺H2受体的阻断能力大大强于其他传统组胺H2受体拮抗剂。它的抑制胃酸作用强且持久，可持续抑制胃酸、胃蛋白酶的基础分泌和夜间分泌，以及抑制四肽胃泌素、乌拉胆碱、胃扩张等刺激因素引起的胃酸分泌。拉呋替丁可通过增强胃黏膜屏障功能、有效抵御伤害因子、促进胃溃疡愈合从而达到对胃黏膜的保护作用。
[0005]研究表明，拉呋替丁在改善胃溃疡愈合作用显著优于法莫替丁。能让使患者的溃疡面愈合更快，出血时间缩短，减少住院时间。
[0006]拉呋替丁为口服药，主要剂型为：片剂、分散片、胶囊、颗粒剂。其剂量为：10mg/次，2次/天；餐后或睡前服用。
[0007]目前制备拉呋替丁的主要方法为：化合物LAF
‑
SM1
‑
01
‑
C1与化合物LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S1(四氢吡喃单保护的顺丁烯二醇)进行醚化反应得到LAF
‑
SM1
‑
02，脱保护得化合物LAF
‑
SM1r/>‑
03；或者由化合物LAF
‑
SM1
‑
01
‑
Cl与化合物LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S0(顺丁烯二醇)直接醚化得到化合物LAF
‑
SM1
‑
03；再将LAF
‑
SM1
‑
03转化为相应的氯代物(化合物LAF
‑
SM1
‑
04
‑
Cl)或者甲基磺酸酯(LAF
‑
SM1
‑
04
‑
Ms)；化合物LAF
‑
SM1
‑
04
‑
Cl或者LAF
‑
SM1
‑
04
‑
Ms与邻苯二甲酰亚胺钾盐经N
‑
烷基化反应所得产物并用马来酸成盐得到LAF
‑
SM1。合成路线如下式所示：
[0008][0009]制备化合物LAF
‑
SM1
‑
03时，如果采用化合物LAF
‑
SM1
‑
01
‑
Cl与化合物LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S1进行醚化先得到化合物LAF
‑
SM1
‑
02，再脱保护得到LAF
‑
SM1
‑
03的方法，其中所需的化合
物LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S1的制备方法是由LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S0与二氢吡喃反应得到，但该反应目标为单保护，而单保护的选择性比较差，会有大量的双保护杂质LAF
‑
SM1
‑
02
‑
imp生成，且单保护产物与双保护杂质分离也比较困难，难以通过简单的处理得到高质量的LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S1；并且，二氢吡喃价格也较高；对于工业化生产来讲并非一个好的选择。
[0010]其中，LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S1及其杂质LAF
‑
SM1
‑
02
‑
imp通过如下反应得到：
[0011][0012]如果采用由化合物LAF
‑
SM1
‑
01
‑
Cl与化合物LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S0直接醚化得到LAF
‑
SM1
‑
03，则需要加入大大过量的LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S0(LAF
‑
SM1
‑
02
‑
S0约为LAF
‑
SM1
‑
01
‑
Cl的15～20倍摩尔量)来抑制双醚化杂质LAF
‑
SM1
‑
03
‑
imp的生成。顺丁烯二醇由于其相对特殊的理化性质，如水溶性好、沸点高等特点，造成其不容易回收套用。因此，采用该方法制备LAF
‑
SM1
‑
03，也大大增加生产成本以及后续的三废处置费用。
[0013]其中，LAF
‑
SM1
‑
03及其杂质LAF
‑
SM1
‑
03
‑
imp通过如下反应得到：
[0014][0015]经由化合物LAF
‑
SM1制备Lafutidine的方法如下：化合物LAF
‑
SM1或其相应的游离碱经水合肼脱去邻苯二甲酰基保护得到化合物LAF
‑
01；LAF
‑
01再与LAF
‑
SM2经胺酯交换得到目标产物Laftidine。合成路线如下式所示：
[0016][0017]在盖布瑞尔胺合成中，常用水合肼来肼解邻苯二甲酰亚胺衍生物来制备相应的胺，一旦底物结构中有合适的烯烃C＝C双键，水合肼及其氧化分解产物连亚胺是有可能将烯还原为相应的烷基结构，推测机理如下：
[0018][0019]因此，用上述方法制备LAF
‑
01时是很有可能生成双键被还原的烷烃物的；当生成的还原产物LAF
‑
01
‑
DH作为杂质，会传导至最终的产物中生成杂质二氢拉呋替丁Lafutidine
‑
DH。其结构和Lafutidine非常相似，且很难通过精制去除掉，从而造成所得到的Lafutidine纯度显著下降，达不到药用的标准。通常，其中Lafutidine
‑
DH占比在0.2～
1.0％之间。
[0020][0021]基于上述的原因，开发一种制备高纯度Lafutidine的方法就显得尤其重要。

技术实现思路

[0022]本专利技术采取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度拉呋替丁的制备方法，其特征在于：(1)以化合物顺丁烯
‑
1，4
‑
二醇化合物LAF
‑
SMA
‑
S1为起始原料，与二氯亚砜环合得到环亚磺酸内酯LAF
‑
SMA
‑
01；LAF
‑
SMA
‑
01再与双Boc
‑
酰亚胺钾盐化合物LAF
‑
SMA
‑
S2反应得到LAF
‑
SMA
‑
02；(2)化合物LAF
‑
SMA
‑
02在碱性条件下与化合物LAF
‑
SM1
‑
01
‑
X经醚化反应得到化合物LAF
‑
SMA；(3)化合物LAF
‑
SMA经脱保护得到化合物LAF
‑
01；(4)化合物LAF
‑
01与化合物LAF
‑
SM2经胺酯交换反应得到化合物拉呋替丁；其中，X＝Cl、Br。2.根据权利要求1中所述高纯度拉呋替丁的制备方法，其特征在于：步骤(1)中用于活化二氯亚砜的试剂为咪唑或者苯并咪唑，咪唑或者苯并咪唑的用量为二氯亚砜的0.95～1.05倍摩尔量；二氯亚砜的用量为顺丁烯
‑
1，4
‑
二醇用量的1.0～1.3倍摩尔量；环亚磺酸内酯LAF
‑
SMA
‑
01与Boc
‑
酰亚胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕关锋，王晓锋，郭荣耀，
申请(专利权)人：内蒙古京科医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：